Séquençage de l’exome entier identifie de nouvelles variantes homozygotes du gène DNAH5 dans deux familles consanguines atteintes de dyskinésie ciliaire primitive
La dyskinésie ciliaire primitive (DCP) est une maladie héréditaire autosomique récessive rare, caractérisée par un dysfonctionnement des cils mobiles. Elle se manifeste cliniquement par des infections respiratoires récurrentes, une sinusite chronique, des bronchectasies et un situs inversus, une inversion de la latéralité des organes thoraco-abdominaux. Le gène DNAH5, codant pour une chaîne lourde des dynéines des bras externes des cils (ODA), est le plus fréquemment muté dans la DCP. Les mutations de DNAH5 entraînent une perte des ODA, perturbant la motilité ciliaire et engendrant les symptômes de la DCP.
Cette étude décrit deux patients issus de familles consanguines présentant un syndrome de Kartagener, sous-type de DCP associant sinusite, bronchectasies et situs inversus. Un séquençage de l’exome entier a révélé chez ces patients des variantes homozygotes nouvelles dans DNAH5, accompagnées d’analyses cliniques, génétiques et fonctionnelles détaillées.
Patient I
Un homme de 30 ans, consultant en pneumologie pour infections respiratoires récurrentes depuis l’enfance, présentait un syndrome obstructif aux explorations fonctionnelles respiratoires (rapport VEMS/CVF à 65,96 % après bronchodilatateur). La concentration nasale de monoxyde d’azote (nNO) était effondrée (10,8 nL/min ; normale >77 nL/min). La tomodensitométrie (TDM) objectivait une sinusite, des bronchectasies et un situs inversus, évoquant une DCP. Le séquençage de l’exome a identifié une variante homozygote nouvelle dans l’exon 48 de DNAH5 : c.7979A>G (p.Asn2660Ser). Bien que située dans une région codante, des logiciels d’épissage (Varseak) ont prédit un impact sur l’épissage. Une analyse de l’ARN issu de la muqueuse respiratoire a confirmé une délétion de 36 paires de bases (r.7977_8012del), induisant la perte de 12 acides aminés (p.Asn2660_Val2671del). La vidéomicroscopie haute vitesse des cils a révélé une immotilité, et la microscopie électronique à transmission (MET) une absence des ODA. Le spermogramme montrait une morphologie et une mobilité normales, suggérant une fertilité préservée.
Patient II
Un homme de 48 ans, avec une toux chronique évoluant depuis 40 ans, présentait un syndrome obstructif (VEMS/CVF à 69,96 %) et restrictif (VEMS à 42,9 % de la théorique). Le nNO était très bas (2,4 nL/min). La TDM confirmait le triplet sinuso-bronchectasique avec situs inversus. Le séquençage a identifié une variante homozygote dans l’exon 37 de DNAH5 : c.6086G>A (p.Gly2029Asp). Aucune analyse fonctionnelle complémentaire n’a été réalisée en raison du refus du patient.
Discussion
Plus de 50 gènes sont associés à la DCP, majoritairement de transmission autosomique récessive. DNAH5, essentiel à la structure des ODA, est fréquemment impliqué. Le diagnostic de DCP repose sur des critères cliniques, génétiques (séquençage de l’exome) et des tests spécialisés (nNO, immunofluorescence, MET). Pour le Patient I, la corrélation phénotype-génotype a été confirmée par des études fonctionnelles, contrairement au Patient II. Bien que l’infertilité soit commune dans la DCP en raison des anomalies flagellaires, ces patients avaient procréé naturellement, soulignant la nécessité de répéter les spermogrammes pour évaluer la fertilité.
Le séquençage de l’exome entier, combiné au nNO, est devenu un outil clé dans le diagnostic de la DCP, notamment pour les familles consanguines. Cependant, les analyses invasives (biopsie ciliaire, MET) restent indispensables pour confirmer le diagnostic. Cette étude élargit le spectre des mutations de DNAH5 et souligne l’importance d’une approche multidisciplinaire intégrant génétique et biologie cellulaire pour la prise en charge de la DCP.
DOI : 10.1097/CM9.0000000000002736