Rôles de l’autophagie spécifique aux organites dans les hépatocytes dans le développement et le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue l’une des affections hépatiques chroniques les plus répandues dans le monde, imposant un fardeau économique et social significatif. Le spectre de la maladie va de la stéatose simple, connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique (NAFL), à des formes plus sévères telles que la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la fibrose hépatique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. La stéatose hépatique, caractérisée par l’accumulation de gouttelettes lipidiques (LDs) dans les hépatocytes, représente le stade initial de la NAFLD. La dérégulation des voies métaboliques, incluant l’augmentation de l’absorption des acides gras libres (FFA), la lipogenèse de novo, la synthèse des triglycérides (TG) et la réduction de la bêta-oxydation des FFA et de la sécrétion des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), contribue au développement de la stéatose hépatique. Une accumulation excessive de lipides déclenche la peroxydation lipidique et l’inflammation, conduisant à la progression de la NAFL vers la NASH. Lorsque la capacité du foie à stocker, sécréter ou oxyder les lipides est dépassée, la stéatohépatite et la fibrose s’installent. Les intermédiaires lipotoxiques, en particulier les lysophospholipides et le diacylglycérol, créent un environnement propice à l’inflammation nécrosante et à la fibrose. Par conséquent, le contrôle de l’accumulation systémique de lipides hépatiques est crucial pour prévenir ou inverser la progression de la NAFLD.
L’autophagie, un processus cellulaire hautement conservé dans les cellules eucaryotes, est responsable de l’élimination des composants cytoplasmiques dysfonctionnels. Elle est classée en trois types principaux : la macroautophagie, la microautophagie et l’autophagie médiée par les chaperons (CMA). La macroautophagie, la forme la plus courante, implique la formation d’autophagosomes qui englobent les organites endommagés et les macromolécules, qui fusionnent ensuite avec les lysosomes pour être dégradés. La microautophagie implique l’englobement direct des substrats par les lysosomes, tandis que la CMA cible des protéines spécifiques pour leur dégradation via le récepteur de la protéine 2a associée à la membrane lysosomale (LAMP2A). L’autophagie joue un rôle vital dans le maintien de l’homéostasie cellulaire en dégradant les organites endommagés et en fournissant des matières premières pour la production d’énergie. Le processus est régulé par des facteurs clés tels que la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR), les facteurs de transcription Forkhead Box O (FOXO) et le facteur de transcription EB (TFEB). La dérégulation de l’autophagie a été impliquée dans la pathogenèse de la NAFLD, comme en témoigne l’accumulation de substrats autophagiques comme p62/SQSTM1 dans les tissus hépatiques de patients atteints de stéatose sévère.
Le rôle de l’autophagie dans la NAFLD est multifacette. Des études ont montré que les niveaux d’autophagie sont réduits dans les hépatocytes des individus atteints de NAFLD, en particulier dans le contexte de l’obésité et de la résistance à l’insuline. Plusieurs mécanismes contribuent à cette altération, incluant la régulation à la hausse de la calpaïne II, qui dégrade la protéine 7 associée à l’autophagie (Atg7), la suractivation de mTOR, l’hyperinsulinémie, les défauts d’acidification lysosomale, l’altération de la fusion autophagosome-lysosome et la lipotoxicité due à l’accumulation excessive de triglycérides et de FFA. L’insuline, via l’activation de mTOR, inhibe l’autophagie en phosphorylant la kinase 1 de type UNC-51 (ULK1) et en inactivant les facteurs de transcription FOXO. Par conséquent, la restauration de l’autophagie des hépatocytes a été proposée comme une stratégie thérapeutique pour la NAFLD. Par exemple, la perte de poids obtenue par la chirurgie bariatrique a montré une régulation à la hausse des gènes liés à l’autophagie tels que Atg5 et Atg7, améliorant la clairance hépatique des lipides via la lipophagie.
La lipophagie, une forme spécifique d’autophagie, joue un rôle critique dans le métabolisme des lipides en dégradant les LDs. Elle est considérée comme la cinquième voie du métabolisme lipidique, aux côtés de l’absorption des FFA, de la lipogenèse de novo, de l’oxydation des acides gras et de la sécrétion des triglycérides. Dans des conditions physiologiques, l’autophagie contribue au renouvellement des lipides en englobant et en dégradant les LDs. Cependant, dans la NAFLD, une lipophagie altérée conduit à l’accumulation anormale de LDs dans les hépatocytes, une caractéristique de la stéatose hépatique. Le processus de lipophagie implique la formation d’autophagosomes qui reconnaissent les LDs via des récepteurs d’autophagie tels que p62, la protéine du nerf optique, NBR1, NDP52 et la protéine Huntingtin. Ces récepteurs interagissent avec la protéine 1 associée aux microtubules et chaîne légère 3 (LC3) sur les membranes des autophagosomes, facilitant l’encapsulation et la dégradation des LDs dans les lysosomes. La lipophagie est particulièrement importante pour l’élimination rapide des lipides cellulaires stockés, et son altération contribue au développement de la NAFLD. Des études ont montré que l’induction de la lipophagie par des agents pharmacologiques tels que la rapamycine, la caféine, le resvératrol, la diosgénine, la capsaïcine, la quercétine et les anthocyanes peut améliorer la stéatose hépatique, soulignant son potentiel thérapeutique.
La mitophagie, l’autophagie sélective des mitochondries, est un autre processus critique dans la pathogenèse de la NAFLD. La dysfonction mitochondriale est une caractéristique clé de la NAFLD, en particulier dans la transition de la stéatose à la stéatohépatite. Les mitochondries sont essentielles pour l’oxydation des FFA, et leur dysfonctionnement conduit à l’accumulation d’intermédiaires lipidiques toxiques et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). La mitophagie élimine les mitochondries endommagées, maintenant l’homéostasie mitochondriale et cellulaire. La voie dépendante de PINK1-parkin et la voie BNIP3/NIX sont les principaux mécanismes médiant la mitophagie. PINK1 recrute parkin sur les mitochondries endommagées, qui ubiquitine les protéines de la membrane externe mitochondriale, les marquant pour la dégradation par les autophagosomes. Dans la NAFLD, la mitophagie est souvent altérée, conduisant à une dysfonction mitochondriale chronique et à une lésion hépatique. Des études ont montré que l’amélioration de la mitophagie par des agents tels que le liraglutide, la cyanidine-3-O-glucoside, la quercétine et la saponine D d’Akebia peut réduire l’accumulation de lipides, la production de ROS et l’inflammation, améliorant la fonction mitochondriale et atténuant la NAFLD.
La réticulophagie, l’autophagie sélective du réticulum endoplasmique (RE), est également impliquée dans la NAFLD. Le RE est le site principal de la synthèse des LDs et joue un rôle crucial dans le repliement des protéines et le métabolisme des lipides. Le stress du RE, déclenché par une surcharge lipidique, conduit à l’accumulation de protéines mal repliées et active la réponse aux protéines mal repliées (UPR). La réticulophagie dégrade l’excès de membrane du RE, maintenant l’homéostasie du RE et empêchant l’agrégation des protéines mal repliées. Des récepteurs tels que FAM134B, SEC62, RTN3 et CCPG1 médient la réticulophagie en interagissant avec LC3 sur les autophagosomes. Dans la NAFLD, le stress du RE et une réticulophagie altérée contribuent à la lipogenèse hépatique et à l’inflammation. Des études ont montré que l’induction de la réticulophagie peut atténuer le stress du RE et améliorer la NAFLD. Par exemple, le traitement à l’acide oléique régule à la hausse la réticulophagie dans les cellules HepG2, protégeant contre l’apoptose induite par la lipotoxicité. Cependant, lorsque la réticulophagie est insuffisante, la mitophagie est induite, conduisant à la mort cellulaire. La transition de la réticulophagie à la mitophagie pendant la progression de la NAFLD reste mal comprise et nécessite des recherches supplémentaires.
Le dialogue entre le RE et les mitochondries est un autre aspect critique de la pathogenèse de la NAFLD. Dans des conditions physiologiques, le RE et les mitochondries communiquent par l’échange de lipides et d’ions calcium. Dans la NAFLD, la lipotoxicité induite par les FFA perturbe cette communication, conduisant à un stress du RE et à une dysfonction mitochondriale. Le stress du RE entraîne la libération de calcium stocké, qui s’accumule dans les mitochondries, altérant le potentiel de membrane mitochondriale et ouvrant le pore de transition de perméabilité mitochondriale. Cela conduit à une libération supplémentaire de calcium, créant un cycle vicieux qui aboutit à l’apoptose. Les mécanismes précis par lesquels l’accumulation de lipides affecte la communication RE-mitochondries et contribue à la progression de la NAFLD restent flous et nécessitent des recherches approfondies.
En conclusion, l’autophagie spécifique aux organites, incluant la lipophagie, la mitophagie et la réticulophagie, joue un rôle crucial dans le développement et le traitement de la NAFLD. Ces processus sont responsables de la dégradation des LDs, des mitochondries endommagées et de l’excès de membrane du RE, maintenant l’homéostasie cellulaire et l’équilibre énergétique. Cependant, dans la NAFLD, l’autophagie est souvent altérée, conduisant à l’accumulation de lipides toxiques et d’organites endommagés, ce qui exacerbe la progression de la maladie. Les stratégies thérapeutiques visant à améliorer l’autophagie, telles que les agents pharmacologiques et les interventions sur le mode de vie, offrent des perspectives prometteuses pour le traitement de la NAFLD. Les recherches futures devraient se concentrer sur la compréhension de l’interaction entre les différentes formes d’autophagie, leurs rôles à différents stades de la progression de la NAFLD et les mécanismes sous-jacents de la communication RE-mitochondries dans le contexte de la surcharge lipidique. En élucidant ces mécanismes, nous pourrons développer des thérapies ciblées pour restaurer l’homéostasie lipidique hépatique et améliorer les résultats pour les patients atteints de NAFLD.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002263