Réponse au crizotinib chez un patient atteint d’un carcinome pulmonaire à cellules fusiformes métastatique présentant une fusion TPM3-ROS1
Le carcinome pulmonaire à cellules fusiformes (SpCC), un sous-type histologique rare des carcinomes sarcomatoïdes, se caractérise par des cellules tumorales malignes fusiformes associées à un comportement clinique agressif. En raison de sa rareté, les données sur son profil moléculaire et les thérapies ciblées restent limitées. Ce rapport de cas décrit l’évolution clinique d’un patient atteint d’un SpCC pulmonaire métastatique avec fusion TPM3-ROS1, ayant présenté une réponse durable au crizotinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) ciblant ROS1.
Présentation clinique et bilan diagnostique
Un homme chinois de 72 ans, non-fumeur sans antécédents familiaux de cancer, a consulté pour une toux progressive, une dyspnée et une fièvre intermittente. Les examens d’imagerie ont révélé une masse pulmonaire du lobe supérieur droit (18 × 15 mm) avec adénopathies médiastinales, invasion pleurale, métastase surrénalienne gauche et une lésion cérébelleuse droite [Figure 1A–C]. Une biopsie par coupe à l’aiguille guidée par tomodensitométrie de la masse pulmonaire a confirmé la présence de cellules tumorales fusiformes avec nécrose et infiltration lymphocytaire [Figure 1D–E]. L’immunohistochimie a montré une positivité pour la pan-cytokératine AE1/AE3, la vimentine, le TTF-1 et un index Ki-67 élevé (70 %), tandis que les marqueurs de l’actine musculaire lisse, de la desmine et d’ALK étaient négatifs. Des cellules tumorales ont également été identifiées dans le liquide pleural [Figure 1F], confirmant un SpCC de stade IV (score ECOG : 3).
Profilage moléculaire et initiation du traitement
L’analyse de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) et du tissu tumoral par séquençage nouvelle génération (NGS) a identifié une fusion TPM3-ROS1 (exon 7 de TPM3 fusionné à l’exon 31 de ROS1) avec une fréquence allélique de 37,9 %. Aucun réarrangement d’ALK ni mutation actionnable (ex. EGFR, KRAS, BRAF) n’a été détecté. Sur la base de la présence de la fusion ROS1, le patient a débuté un traitement par crizotinib (250 mg deux fois par jour) en décembre 2017.
Réponse au traitement et évolution
En un mois, une amélioration symptomatique significative a été observée. L’imagerie à quatre mois a montré une réponse partielle (RP) de la lésion pulmonaire primitive, des adénopathies médiastinales et de la métastase surrénalienne, avec une résolution quasi-complète de l’épanchement pleural [Figure 1G–I]. Cependant, à six mois, une légère progression de la métastase cérébelleuse et une élévation de l’antigène carcinoembryonnaire (ACE) ont été notées. Une radiothérapie encéphalique totale et du bevacizumab (750 mg toutes les 3 semaines) ont été ajoutés pour contrôler la progression intracrânienne et prévenir une rechute systémique. Le patient a obtenu une RP des lésions cérébrales et une maladie pulmonaire stable pendant 13 mois sous crizotinib. À 13 mois, une légère augmentation de la CYFRA 21-1 a motivé une nouvelle analyse du ctDNA, qui n’a pas révélé de mutations de résistance (ex. ROS1 G2032R) ni d’altérations génomiques nouvelles. Le patient a ensuite intégré un essai clinique évaluant le lorlatinib, un TKI de troisième génération ciblant ALK/ROS1, avec une évaluation d’efficacité en cours.
Implications moléculaires et thérapeutiques
La fusion TPM3-ROS1 induit l’oncogenèse via l’activation constitutive de la signalisation de la tyrosine kinase ROS1, favorisant la prolifération et la survie cellulaire. TPM3, une protéine liant l’actine, pourrait augmenter l’invasivité tumorale par remodelage du cytosquelette. Dans les cancers pulmonaires non à petites cellules (CPNPC), les fusions ROS1 surviennent dans 1–2 % des cas, principalement sous forme de CD74-ROS1. Bien que ces fusions soient bien décrites dans les CPNPC, ce cas représente la première documentation dans un SpCC pulmonaire, élargissant le spectre moléculaire de ce carcinome rare.
Le crizotinib, un TKI de première génération ciblant ALK/ROS1/MET, a démontré une efficacité robuste dans les CPNPC ROS1-rearrangés, avec un taux de réponse objective (ORR) de 72 % et une survie sans progression médiane (mPFS) de 19,2 mois. La réponse prolongée observée ici souligne son utilité potentielle dans les SpCC ROS1-positifs. Toutefois, la progression intracrânienne—liée à sa faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique—souligne la nécessité de thérapies adjuvantes comme la radiothérapie ou des TKIs de nouvelle génération avec une activité cérébrale accrue.
Mécanismes de résistance et perspectives
La résistance acquise au crizotinib dans les cancers ROS1-dépendants implique souvent des mutations du domaine kinase (ex. G2032R) ou des voies de signalisation de contournement. Dans ce cas, l’absence de mutations de résistance suggère des mécanismes alternatifs, comme l’hétérogénéité tumorale ou les limites de détection du ctDNA. Le lorlatinib, un TKI à pénétration cérébrale, pourrait surmonter cette résistance, bien que les données cliniques restent préliminaires.
Conclusion
Ce cas illustre l’importance du profilage moléculaire dans les tumeurs rares comme le SpCC pulmonaire. L’identification d’une fusion TPM3-ROS1 a permis une thérapie ciblée par crizotinib, entraînant un contrôle prolongé de la maladie et une amélioration de la qualité de vie. Bien qu’une progression intracrânienne ait nécessité une prise en charge multimodale, la réponse systémique souligne la pertinence des thérapies ciblant ROS1 dans le SpCC. Des études futures devraient explorer la prévalence des fusions ROS1 dans les carcinomes sarcomatoïdes et évaluer les TKIs de nouvelle génération pour contrer la résistance et la dissémination cérébrale.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000556