Nouvelles mutations du gène DOCK7 chez une patiente chinoise atteinte d’encéphalopathie épileptique infantile précoce de type 23
L’encéphalopathie épileptique infantile précoce de type 23 (EIEE23) est une maladie autosomique récessive rare caractérisée par des déficits neurologiques sévères, incluant des crises réfractaires, des retards psychomoteurs, une cécité corticale et des anomalies structurelles cérébrales. Causée par des mutations du gène DOCK7, l’EIEE23 n’a été documentée que dans quelques cas mondiaux. Ce rapport décrit les résultats cliniques et génétiques d’une patiente chinoise atteinte d’EIEE23 portant de nouvelles mutations hétérozygotes composites de DOCK7, élargissant ainsi le spectre mutationnel et phénotypique de cette pathologie grave.
Présentation clinique et évaluation diagnostique
La patiente, une fille chinoise de 3 ans, est née de parents non consanguins après une grossesse sans complication, hormis une supplémentation en progestérone pour prévenir une fausse couche. Son poids à la naissance (2800 g) était dans la norme chinoise (2500–4000 g). Un dépistage néonatal a révélé une communication interauriculaire, sans autres complications immédiates. À 6 mois, des spasmes infantiles sont apparus, se manifestant par des épisodes de hochement de tête survenant environ 20 fois par jour. Elle présentait également un retard global de développement, une hypotonie et une absence de communication verbale. À 20 mois, l’électroencéphalographie (EEG) a mis en évidence une hypsarythmie et des ondes aiguës multifocales au niveau pariétotemporal.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale à 3 ans a montré plusieurs anomalies structurelles : un sillon pontobulbaire anormalement proéminent (Figure 1A), une hypoplasie pontine légère (Figure 1B), un amincissement du corps calleux avec dilatation ventriculaire latérale (Figure 1C) et une pachygyrie (Figure 1D). Les examens ophtalmologiques ont confirmé une cécité corticale, avec nystagmus horizontal, strabisme gauche et potentiels évoqués visuels anormaux (latence prolongée à l’œil droit et amplitudes réduites bilatéralement). Des traits dysmorphiques incluaient une implantation basse des cheveux, des oreilles proéminentes, un palais ogival, un défaut de développement gingival et un œdème périorbitaire. Les bilans métaboliques, le caryotype et l’analyse chromosomique par microarray (CytoScan) étaient normaux.
Analyse génétique et identification des mutations
Le séquençage de l’exome complet (WES) de la patiente et de ses parents a identifié deux nouvelles mutations hétérozygotes composites dans DOCK7 (NM_001271999) : une variation d’épissage (c.5929-1G>C) et une mutation non-sens (c.C2479T, p.R827X). Le séquençage de Sanger a confirmé la présence des deux mutations chez la patiente et leur statut hétérozygote chez les parents.
La mutation c.C2479T (p.R827X) dans l’exon 21 introduit un codon stop prématuré dans la région de liaison à TACC3 (acides aminés 506–1164), essentielle à l’interaction DOCK7-TACC3 lors de la neurogenèse corticale. La variation c.5929-1G>C altère le site donneur d’épissage de l’exon 46, situé dans le domaine DHR2 (acides aminés 1678–2114), crucial pour l’activité GEF (guanine nucleotide exchange factor) de DOCK7. Une analyse de conservation évolutive chez 17 espèces vertébrées a confirmé le caractère hautement conservé des deux sites mutationnels. Ces mutations perte-de-fonction (LOF) sont absentes des bases de données publiques (1000 Genomes, ExAC, ClinVar), soutenant leur pathogénicité.
Implications fonctionnelles des mutations de DOCK7
DOCK7 régule la polarisation neuronale, l’axonogenèse et la différenciation des progéniteurs via ses domaines DHR1, DHR2 et T-b. Le domaine DHR2 active les GTPases Rac1/Rac3, qui orchestrent la dynamique cytosquelettique en phosphorylant la stathmine (STMN1) pour stabiliser les axones. La région T-b interagit avec TACC3, modulant la migration nucléaire intercinétique (INM) pour équilibrer l’auto-renouvellement et la différenciation des progéniteurs neuronaux.
La troncation p.R827X élimine la majorité de la région T-b, perturbant probablement la liaison DOCK7-TACC3 et la neurogenèse. La mutation c.5929-1G>C entraînerait un saut d’exon ou une rétention d’intron, abolissant l’activation Rac par DHR2. Ensemble, ces mutations déstabilisent le développement cortical, conduisant à des anomalies de migration neuronale (pachygyrie), des défauts de guidage axonal (corps calleux fin) et une désorganisation corticale, cohérents avec les anomalies cérébrales et les crises de la patiente.
Analyse comparative avec les cas précédents
Trois cas d’EIEE23 ont été décrits par Perrault et al. (2014), partageant des caractéristiques communes : spasmes infantiles, hypsarythmie, cécité corticale et anomalies pontocérébelleuses. Le tableau 1 compare ces cas à la patiente actuelle, soulignant similitudes et différences.
Caractéristiques communes :
- Début des crises : Tous les patients ont développé des crises entre 2–6 mois, avec hypsarythmie à l’EEG.
- Retards neurodéveloppementaux : Déficits moteurs et de langage sévères ; la patiente marchait avec instabilité mais sans langage.
- Cécité corticale : Absence de fixation visuelle et anomalies des potentiels évoqués visuels.
- Anomalies pontocérébelleuses : IRM montrant un sillon pontobulbaire proéminent et une hypoplasie pontine.
Différences phénotypiques :
- Anomalies cérébrales : La patiente présente une pachygyrie et une dilatation ventriculaire latérale, contrairement à l’atrophie occipitale antérieure.
- Dysmorphie : Traits uniques (implantation basse des cheveux, défaut gingival, strabisme) vs télécanthus et narines antéversées.
- Anomalie cardiaque : Communication interauriculaire ici, non rapportée auparavant, suggérant un effet pléiotrope des mutations DOCK7.
Implications pour le diagnostic et la prise en charge de l’EIEE23
Ce cas souligne l’hétérogénéité phénotypique de l’EIEE23 et élargit le spectre mutationnel de DOCK7. L’identification de mutations LOF dans les deux allèles confirme le rôle causal de DOCK7. Sur le plan clinique, il renforce l’utilité du WES pour diagnostiquer les troubles neurodéveloppementaux complexes lorsque les tests métaboliques et cytogénétiques sont négatifs.
Les caractéristiques uniques (pachygyrie, anomalie cardiaque, dysmorphie) suggèrent que DOCK7 pourrait influencer des voies développementales au-delà de la neurogenèse. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer son rôle dans le développement cardiaque et la morphogenèse craniofaciale.
Conclusion
Ce rapport décrit de nouvelles mutations hétérozygotes composites de DOCK7 (c.5929-1G>C et c.C2479T) chez une patiente chinoise atteinte d’EIEE23, caractérisée par des spasmes infantiles, une cécité corticale et des anomalies cérébrales structurelles. Ces mutations altèrent des domaines fonctionnels clés, perturbant la polarisation neuronale et le développement cortical. En identifiant des caractéristiques cliniques distinctes, cette étude améliore la compréhension de la variabilité phénotypique de l’EIEE23 et ouvre la voie à des recherches fonctionnelles et thérapeutiques futures.