L’épissage génique dysfonctionnel dans le métabolisme du glucose pourrait contribuer à la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer (MA), trouble neurodégénératif progressif, se caractérise par des plaques extracellulaires de bêta-amyloïde (Aβ) et des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires. Bien que plusieurs hypothèses—incluant l’accumulation d’Aβ, l’hyperphosphorylation de la tau, le stress oxydatif et l’inflammation—aient été proposées pour expliquer sa pathogenèse, des recherches émergentes soulignent une altération du métabolisme du glucose comme facteur central dans le développement de la MA. Notamment, l’hypométabolisme cérébral du glucose est une caractéristique invariante de la MA, observée dès les stades précoces de déficit cognitif léger. Des études récentes révèlent que l’épissage alternatif aberrant de gènes clés impliqués dans le métabolisme du glucose contribue significativement à cette dysrégulation métabolique, influençant ainsi la clairance d’Aβ, la pathologie tau et la dysfonction synaptique. Cette revue explore les mécanismes par lesquels les événements d’épissage alternatif dans les gènes liés au métabolisme du glucose perturbent les processus cellulaires, aggravant la pathologie de la MA, et discute des stratégies thérapeutiques ciblant les facteurs d’épissage.
Signalisation insulinique et épissage alternatif dans la MA
La voie de signalisation de l’insuline est essentielle au maintien de l’homéostasie du glucose et de la plasticité synaptique. La liaison de l’insuline à son récepteur (INSR) active des voies en aval, comme les cascades phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt et MAP kinase (MAPK). Ces voies inhibent la glycogène synthase kinase 3β (GSK3β), réduisant l’hyperphosphorylation de la tau, et suppriment l’activité de la β-sécrétase 1 (BACE1), limitant ainsi la production d’Aβ. La dysrégulation de cette signalisation, appelée « résistance à l’insuline », est fortement associée au risque de MA.
L’épissage alternatif du gène INSR génère deux isoformes : INSR-A (excluant l’exon 11) et INSR-B (incluant l’exon 11). L’INSR-A, prédominant dans les neurones, présente une affinité accrue pour les facteurs de croissance insulin-like (IGFs) et active la signalisation MAPK pour améliorer la plasticité synaptique. À l’inverse, l’INSR-B, dominant dans les tissus périphériques, médie des effets métaboliques via la voie PI3K/Akt. Le vieillissement favorise l’équilibre vers l’INSR-A, contribuant potentiellement à la résistance à l’insuline et à l’intolérance au glucose. Dans la MA, ce déséquilibre est exacerbé par une expression altérée de régulateurs d’épissage comme la ribonucléoprotéine hétérogène nucléaire A1 (hnRNP A1) et le facteur d’épissage riche en sérine/arginine 1 (SRSF1), qui contrôlent l’inclusion de l’exon 11. La réduction des niveaux de hnRNP A1 dans les cerveaux atteints de MA corrèle avec une diminution de l’INSR-B, altérant la signalisation insulinique et favorisant l’accumulation d’Aβ.
De même, l’épissage alternatif du gène insulin-degrading enzyme (IDE) produit des isoformes aux rôles distincts dans la clairance d’Aβ. L’isoforme canonique, 15a-IDE, dégrade efficacement l’Aβ, tandis que la variante 15b-IDE (remplaçant l’exon 15a par l’exon 15b) montre une activité protéolytique réduite. Dans la MA, des niveaux élevés de 15b-IDE corrèlent avec les dépôts d’Aβ. Une autre isoforme, IDE-Met1, se localise dans les mitochondries et dégrade l’Aβ au sein de cet organite, alors qu’IDE-Met42, dépourvu de séquence mitochondriale, s’accumule dans le cytosol. L’épissage dysrégulé d’IDE compromet ainsi la clairance d’Aβ, aggravant la formation de plaques.
Dysrégulation glycolytique via l’épissage de PKM
Le métabolisme cérébral du glucose implique principalement la glycolyse et la phosphorylation oxydative. Les neurones dépendent de la phosphorylation oxydative pour l’énergie, tandis que les astrocytes privilégient la glycolyse aérobie (effet Warburg) pour générer rapidement de l’ATP et du lactate. Dans la MA, l’imagerie TEP révèle une corrélation spatiale entre les dépôts d’Aβ et une glycolyse aérobie élevée, suggérant une reprogrammation métabolique comme mécanisme compensatoire. Cependant, des shifts glycolytiques chroniques pourraient épuiser les réserves d’ATP, altérer la clairance d’Aβ et amplifier le stress oxydatif.
La pyruvate kinase M (PKM), enzyme limitante de la glycolyse, subit un épissage alternatif produisant PKM1 (inclusion de l’exon 9) et PKM2 (inclusion de l’exon 10). PKM1, exprimée dans les neurones, favorise l’oxydation du pyruvate dans les mitochondries. PKM2, prévalente dans les astrocytes et les cellules cancéreuses, stimule la production de lactate. Les cerveaux atteints de MA présentent des niveaux élevés de PKM2, corrélant avec le stress métabolique induit par l’Aβ. Ce shift d’isoforme est régulé par des facteurs d’épissage comme hnRNP A1, la protéine de liaison au tractus polypyrimidine 1 (PTBP1) et SRSF3, qui favorisent l’inclusion de l’exon 10. La surexpression de PKM2 dans les astrocytes de la MA exacerbe l’accumulation de lactate, contribuant à la toxicité neuronale et à l’épuisement du glutathion, aggravant les dommages oxydatifs.
Produits terminaux de glycation avancée (AGEs) et épissage de RAGE
L’hyperglycémie chronique accélère la glycation non enzymatique des protéines, formant des produits terminaux de glycation avancée (AGEs). Les AGEs modifient l’Aβ et la tau, favorisant leur agrégation et leur résistance à la dégradation. Les AGEs se lient également au récepteur des AGEs (RAGE), déclenchant des voies inflammatoires et oxydatives. Dans la MA, les AGEs co-localisent avec les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires, exacerbant la neurodégénérescence.
Le gène RAGE subit un épissage alternatif produisant trois isoformes majeures : RAGE pleine longueur (flRAGE), RAGE sécrétoire endogène (esRAGE) et RAGE tronqué en N (NtRAGE). flRAGE, ancrée à la membrane cellulaire, médie l’internalisation d’Aβ et la dysfonction mitochondriale. esRAGE, dépourvue de domaine transmembranaire, agit comme récepteur leurre en liant les AGEs et l’Aβ dans l’espace extracellulaire, atténuant ainsi la toxicité. Les cerveaux atteints de MA montrent une réduction d’esRAGE et une élévation de flRAGE, intensifiant la neuroinflammation. Des facteurs d’épissage comme hnRNP H et le homolog Tra2b-1 régulent cet équilibre. La privation glucidique augmente hnRNP A1, favorisant la production de flRAGE et la toxicité d’Aβ.
Facteurs d’épissage comme régulateurs clés dans la MA
L’épissage alternatif est gouverné par des éléments cis (enhancers/silencers d’épissage exoniqes/introni ques) et des facteurs trans, incluant les protéines SR (riches en sérine/arginine) et les hnRNPs. Dans la MA, la dysrégulation des facteurs d’épissage perturbe l’équilibre des isoformes critiques pour le métabolisme du glucose :
- La downrégulation de hnRNP A1 dans la MA réduit l’expression d’INSR-B et PKM1 tout en augmentant flRAGE.
- SRSF3 promeut l’épissage d’INSR-B et PKM2, aggravant la résistance à l’insuline et les shifts glycolytiques.
- Tra2b-1 améliore la production d’esRAGE, offrant une neuroprotection, mais son expression décline dans la MA.
Ces facteurs influencent également l’épissage de la tau. Par exemple, hnRNP A1 régule l’épissage alternatif de MAPT (protéine tau associée aux microtubules), favorisant l’exclusion de l’exon 10 et augmentant les isoformes 3R de tau, qui s’agrègent plus facilement que les isoformes 4R.
Implications thérapeutiques : Cibler la machinerie d’épissage
La modulation des facteurs d’épissage offre une piste prometteuse pour traiter la MA. Les stratégies incluent :
- Oligonucléotides antisens (ASOs) : Ces ARN courts modifiés se lient au pré-ARNm pour bloquer des sites d’épissage ou des enhancers. Par exemple, des ASOs ciblant l’exon 10 de PKM pourraient supprimer PKM2, restaurant le métabolisme oxydatif. Des ASOs corrigeant l’épissage d’INSR (p. ex., favorisant l’inclusion de l’exon 11) pourraient améliorer la sensibilité à l’insuline.
- Petites molécules : Des composés comme le tanzisertib inhibent des kinases phosphorylant les facteurs d’épissage, modifiant leur activité. Des criblages ont identifié des molécules modulant la fonction de hnRNP A1 ou des protéines SR.
- PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) : Ces molécules bifonctionnelles dégradent des facteurs d’épissage spécifiques en recrutant des E3 ubiquitine ligases. Par exemple, un RNA-PROTAC ciblant hnRNP A1 pourrait réduire flRAGE et les isoformes pathologiques de la tau.
- Thérapie œstrogénique : L’œstrogène uprégule hnRNP A1, augmentant l’expression d’INSR-B et IDE-Met1. Ce mécanisme pourrait expliquer la réduction du risque de MA chez les femmes sous hormonothérapie substitutive.
Conclusion et perspectives futures
L’épissage alternatif dysfonctionnel des gènes liés au métabolisme du glucose—INSR, IDE, PKM et RAGE—émerge comme un facteur clé de la pathologie de la MA. Les erreurs d’épissage perturbent la signalisation insulinique, favorisent l’accumulation d’Aβ, induisent des shifts glycolytiques et amplifient la toxicité AGE-RAGE. Restaurer l’homéostasie de l’épissage via des thérapies ciblant ces facteurs pourrait atténuer ces effets. Les recherches futures devraient prioriser l’identification de régulateurs maîtres de l’épissage spécifiques au métabolisme cérébral et valider leurs rôles dans des modèles précliniques. De plus, le développement des technologies ASO et PROTAC pour améliorer la délivrance cérébrale et la spécificité sera crucial pour la traduction clinique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002214