La Douceur Cellulaire Révèle un Potentiel Tumorigène via la Signalisation ITGB8/AKT/Glycolyse dans un Modèle Murin de Cancer Vésical Orthotopique
Le cancer de la vessie, en particulier le cancer non infiltrant le muscle (CCV-NIM), représente un problème de santé majeur en raison de son taux élevé de récidive et des coûts associés à la surveillance et au traitement à vie. Des études récentes ont souligné le rôle des cellules tumorales intrinsèquement molles, fonctionnant comme des cellules souches cancéreuses dans divers types de cancers. Cependant, l’existence et l’importance des cellules tumorales molles dans le cancer de la vessie restent mal comprises. Cette étude visait à explorer la présence de ces cellules, leur potentiel tumorigène et les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Identification des Cellules Tumorales Molles dans le Cancer de la Vessie
Pour étudier leur présence, une puce microfluidique a été utilisée pour séparer les cellules selon leur déformabilité. La rigidité des cellules cancéreuses a été mesurée par microscopie à force atomique (AFM). Un système de culture en Matrigel 3D a permis de préserver la douceur des cellules. Les résultats ont révélé une petite fraction de cellules molles (1,5 % à 2,7 %) dans les lignées cellulaires MB49 et T24, ainsi que dans des échantillons cliniques, avec une corrélation entre leur nombre et les récidives tumorales.
Phénotypes de Type Souche des Cellules Tumorales Molles
Les cellules molles isolées ont démontré un potentiel tumorigène supérieur. Des tests de formation de colonies ont montré une capacité accrue par rapport aux cellules rigides. In vivo, l’injection de cellules molles a induit des tumeurs chez 90 % des souris C57BL/6 et 60 % des souris NOD-SCID, contre aucune tumeur avec des cellules rigides. Ces cellules ont également exhibé une migration accrue et une résistance à la mitomycine C (MMC) et à la gemcitabine (GEM), suggérant des propriétés de cellules souches.
Rôle du Matrigel 3D dans le Maintien de la Douceur Cellulaire
Le Matrigel 3D s’est avéré crucial pour préserver la douceur et le potentiel tumorigène. Les cellules molles cultivées en boîtes rigides devenaient plus rigides et perdaient leur capacité tumorigène, alors que le Matrigel 3D sélectionnait directement les cellules molles et maintenait leurs propriétés.
Mécanismes Moléculaires de la Douceur et de la Tumorigénicité
L’axe matrice extracellulaire (MEC)-intégrine-cytosquelette a été exploré. L’intégrine β8 (ITGB8) s’est révélée essentielle dans la transduction des signaux biomécaniques du Matrigel 3D. Son inhibition a altéré la croissance cellulaire et augmenté la rigidité. Taline2, liée aux intégrines, a également régulé la douceur et les propriétés souches. Une réduction de la F-actine et la libération de TRIM59, activant la voie AKT/mTOR, ont été observées dans les cellules molles. Cette voie a stimulé la glycolyse (via GLUT1, HK2, PKM2, LDHA), renforçant le potentiel tumorigène.
Pertinence Clinique des Cellules Tumorales Molles
L’analyse de 30 échantillons humains a montré un nombre accru de cellules molles dans les tumeurs récurrentes (groupe Rec), avec une surexpression d’ITGB8, TRIM59 et AKT phosphorylée, corroborant l’implication de l’axe ITGB8/TRIM59/AKT/mTOR/glycolyse dans les récidives.
Implications Thérapeutiques
Le ciblage des cellules molles a été testé. La jasplakinolide (Jas), induisant la polymérisation de l’actine, a rigidifié ces cellules et réduit leur tumorigénicité. Une thérapie combinée (Jas + MMC/GEM) a amélioré l’efficacité antitumorale in vivo, prolongeant la survie dans un modèle murin orthotopique.
Conclusion
Cette étude identifie l’axe ITGB8/TRIM59/AKT/mTOR/glycolyse comme régulateur clé de la douceur et de la tumorigénicité. Le ciblage des cellules molles, via des approches mécaniques ou pharmacologiques, offre une stratégie prometteuse pour améliorer la réponse aux traitements et prévenir les récidives dans le cancer de la vessie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002710