Effets du Bisphénol A et des Analogues du Bisphénol sur le Système Nerveux
Le bisphénol A (BPA) est un produit chimique largement utilisé dans la production de plastiques et de résines époxy, ce qui le rend omniprésent dans la vie quotidienne. Il a été détecté dans le sang, l’urine et les tissus placentaires humains à des concentrations comprises entre 0,5 et 2 ng/mL. En raison de ses effets néfastes sur la santé humaine et l’environnement, l’utilisation de substituts du BPA a augmenté. Des analogues du bisphénol tels que le bisphénol S (BPS), le bisphénol F (BPF) et le bisphénol AF (BPAF) ont également été détectés dans le corps humain. Ces composés, comme le BPA, peuvent interférer avec les fonctions endocriniennes en se liant aux récepteurs d’œstrogènes (ERα et ERβ), aux récepteurs apparentés aux œstrogènes (ERR) ou aux récepteurs d’œstrogènes couplés aux protéines G. Cette perturbation endocrinienne peut affecter le développement et la maturation des cellules germinales mâles et augmenter le risque de cancers hormono-dépendants, tels que le cancer du sein et de l’endomètre. Au-delà du système reproducteur, les bisphénols impactent également d’autres organes, y compris le foie, les poumons et le cerveau. Le BPA et le BPF ont été détectés dans le cerveau, suggérant qu’ils peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et affecter le développement et la fonction du système nerveux, augmentant potentiellement le risque de maladies neuropsychiatriques.
Effets du BPA sur les Capacités d’Apprentissage et de Mémoire
L’hippocampe et le cortex préfrontal sont des régions critiques pour l’apprentissage et la mémoire. Le nombre, la fonction et la structure normaux des neurones hippocampiques sont essentiels pour maintenir ces capacités cognitives. L’arborisation dendritique et les épines dendritiques sont cruciales pour la connectivité et la plasticité neuronales. Le BPA a été montré pour cibler les neurones de l’hippocampe et du cortex préfrontal, entraînant des altérations de l’apprentissage et de la mémoire. Des études sur des rongeurs et des primates non humains ont démontré que l’exposition maternelle au BPA pendant le développement embryonnaire peut entraîner des troubles de l’apprentissage et de la mémoire spatiale. Ces effets sont associés à des changements dans le nombre de cellules pyramidales et la complexité des dendrites dans la région CA1 de l’hippocampe.
Chez les primates non humains, l’exposition prénatale ou adulte au BPA entraîne une diminution des synapses excitatrices asymétriques des cellules pyramidales dans la région CA1 de l’hippocampe. Cependant, les synapses dans le cortex préfrontal dorsolatéral, qui est lié à la mémoire de travail, restent inchangées. Les singes Vervet mâles adultes exposés au BPA montrent une diminution significative des synapses dans la région CA1 de l’hippocampe et de la précision de la mémoire de travail. L’élimination du BPA peut améliorer la fonction de la mémoire et augmenter la densité des épines dendritiques. En revanche, l’exposition au BPA pendant l’adolescence pendant 30 jours n’entraîne pas de changements significatifs dans les synapses de la région CA1 de l’hippocampe ou du cortex préfrontal, même à des concentrations sériques de 10 ng/mL.
Chez les rongeurs, l’exposition prénatale ou périnatale au BPA entraîne des troubles de l’apprentissage et de la mémoire qui persistent à l’âge adulte. Les souris exposées au BPA à 400 mg/kg/jour ou 40 mg/kg/jour pendant 10 jours montrent une diminution de la complexité dendritique dans la région CA1 de l’hippocampe et une réduction de la densité des épines dendritiques à l’âge de 14 mois. Les rats exposés au BPA du jour 6 de gestation au jour 21 postnatal présentent une altération de la mémoire spatiale et une diminution du nombre de cellules pyramidales dans la région CA1 de l’hippocampe, ainsi que des changements morphologiques anormaux. Ces effets sont associés à une diminution de l’expression de protéines liées à la plasticité synaptique, telles que la sous-unité 2B du récepteur NMDA (NR2B), le récepteur AMPA 1 (GluA1) et la protéine 95 de la densité postsynaptique (PSD-95).
L’exposition postnatale au BPA affecte également l’apprentissage et la mémoire. Les rongeurs exposés au BPA du jour 7 au jour 21 postnatal montrent une diminution des épines dendritiques dans la région CA1 de l’hippocampe et le gyrus denté, ainsi que des déséquilibres dans les neurotransmetteurs tels que le glutamate (Glu) et l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). L’exposition au BPA à partir du jour 21 postnatal pendant 8 semaines entraîne une diminution de la complexité dendritique et de la densité des épines dans la région CA1 de l’hippocampe et le gyrus denté, ainsi que des changements dans l’expression de la protéine associée au cytosquelette régulée par l’activité (Arc) et du récepteur GABA de type A (GABAAR).
Effets Possibles du BPA sur les Maladies Neurodégénératives
L’exposition au BPA a été impliquée dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP). La MA est caractérisée par le dépôt de plaques de bêta-amyloïde et d’enchevêtrements neurofibrillaires composés de protéine tau phosphorylée. L’exposition prénatale au BPA chez les rats entraîne une augmentation de l’expression de l’enzyme de clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde au site bêta 1 (BACE1), du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et de la tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), qui sont associés à la pathologie de la MA. Chez les souris mâles, l’injection sous-cutanée de BPA augmente les niveaux de protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et de tau phosphorylée dans l’hippocampe et le lobe frontal, potentiellement par le biais d’une signalisation anormale du récepteur de l’insuline.
La MP est caractérisée par la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, entraînant une diminution de la sécrétion de dopamine. L’exposition au BPA a été montrée pour affecter les neurones dopaminergiques chez les primates non humains. L’exposition prénatale au BPA chez les singes Rhesus entraîne une diminution des neurones dopaminergiques dans le mésencéphale ventral. Chez Drosophila melanogaster, l’exposition au BPA entraîne une hypokinésie semblable à la MP et une diminution de la sécrétion de dopamine. Cependant, l’exposition au BPA pendant l’adolescence chez les singes Vervet n’affecte pas de manière significative les neurones dopaminergiques dans le striatum.
Mécanismes Liés à l’Anomalie du Système Nerveux Induite par le BPA
Le BPA peut interférer avec le développement neural en se liant aux récepteurs d’œstrogènes et en perturbant les voies de signalisation en aval. L’exposition prénatale au BPA chez les rats entraîne une diminution des niveaux d’hormones thyroïdiennes dans le cerveau, ce qui peut affecter le développement neural. L’exposition au BPA diminue également l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et de l’ARNm de la cytochrome P450 famille 19 sous-famille A membre 1 (CYP19A1) chez les descendants mâles, suggérant que des mécanismes épigénétiques pourraient être impliqués.
Le BPA peut induire un stress oxydatif et une inflammation dans le cerveau. Chez les souris mâles, l’exposition au BPA augmente les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l’interleukine-1β (IL-1β) et l’IL-6, tout en diminuant la cytokine anti-inflammatoire IL-10. Ces effets sont associés à la dégénérescence des oligodendrocytes et à une augmentation de la peroxydation lipidique dans le cortex cérébral.
Le BPA peut également provoquer une surcharge calcique dans les cellules neuronales, entraînant l’apoptose. Dans les neurones corticaux dérivés de cellules souches embryonnaires humaines, l’exposition au BPA augmente les ROS intracellulaires et l’afflux de calcium, entraînant l’apoptose neuronale. Dans les neurones hippocampiques de rat, le BPA augmente la concentration de calcium par les récepteurs NMDA, médiée par les voies de signalisation dépendantes du récepteur apparenté aux œstrogènes gamma (ERRγ).
Différences de Genre dans les Effets du BPA sur le Système Nerveux
Les effets du BPA sur le système nerveux présentent des différences de genre. Les rongeurs mâles sont généralement plus sensibles au BPA que les femelles. L’exposition prénatale au BPA chez les rats entraîne des troubles cognitifs et de la mémoire spatiale chez les deux sexes, mais des troubles de la mémoire d’évitement passif uniquement chez les mâles. Chez les souris, l’exposition prénatale au BPA provoque des troubles de l’apprentissage et de la mémoire uniquement chez les descendants mâles. Les rats mâles exposés au BPA montrent une diminution de la densité des épines dendritiques dans la région CA1 de l’hippocampe et le cortex préfrontal médial, tandis que les femelles sont moins affectées. Cependant, les rats femelles ovariectomisées exposées au BPA montrent une altération de la mémoire spatiale et une diminution de la densité des épines dendritiques, suggérant que les œstrogènes endogènes pourraient protéger contre la neurotoxicité induite par le BPA.
Effets des Analogues du BPA sur le Système Nerveux
Les analogues du BPA tels que le BPAF, le BPS et le BPB ont également été montrés pour affecter le système nerveux. Ces composés peuvent induire l’apoptose dans les neurones hippocampiques en provoquant une surcharge calcique et en augmentant la production de ROS. L’exposition prénatale ou postnatale précoce au BPF et au BPS affecte les systèmes de dopamine et de sérotonine dans le cortex préfrontal des rats juvéniles. Chez le poisson zèbre, l’exposition au BPF entraîne un stress oxydatif, l’apoptose dans le cerveau et l’activation des microglies et des astrocytes. L’exposition chronique au BPS chez le poisson zèbre adulte entraîne une mémoire de reconnaissance anormale et une diminution de l’expression des protéines du récepteur du glutamate, ERK1/2 et CREB.
Conclusion
Le BPA et ses analogues ont des effets significatifs sur le système nerveux. L’exposition prénatale au BPA peut perturber le développement neural, tandis que l’exposition postnatale peut endommager les cellules et les tissus neuronaux. L’hippocampe, le gyrus denté et le cortex préfrontal sont particulièrement sensibles au BPA, et l’exposition au BPA a été liée à des maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP. Des différences de genre dans les effets du BPA sur le système nerveux ont été observées, les mâles étant généralement plus sensibles que les femelles. Les analogues du BPA, bien que moins étudiés, présentent également des effets neurotoxiques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les effets à long terme de l’exposition aux bisphénols sur le système nerveux, en particulier dans le contexte du vieillissement et de l’exposition chronique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002170