Chidamide-BEAC associé à une autogreffe de cellules souches dans le lymphome non hodgkinien à haut risque : un essai clinique de phase II
Le lymphome non hodgkinien (LNH) est une hémopathie maligne fréquente avec des sous-types divers et des pronostics variables. Malgré les progrès des thérapies ciblées, l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ACSH) reste un pilier du traitement des LNH agressifs, en particulier pour les cas à haut risque ou en rechute/réfractaires. Cependant, le schéma de conditionnement optimal pour l’ACSH n’est pas standardisé. Les schémas couramment utilisés incluent BEAM (carmustine, étoposide, cytarabine, mélphalan), BEAC (carmustine, étoposide, cytarabine, cyclophosphamide) et l’irradiation corporelle totale. Ces régimes offrent généralement un taux de survie sans progression (SSP) à 3 ans de 40 % à 50 %. Des études récentes ont exploré l’intégration d’inhibiteurs d’histone déacétylase (HDACi) dans les schémas de conditionnement, en raison de leur capacité à inhiber la progression du cycle cellulaire tumoral, à induire l’apoptose et à augmenter la sensibilité aux médicaments.
Cet essai de phase II a évalué l’efficacité et la tolérance d’un schéma de conditionnement combinant le chidamide, un HDACi, au régime BEAC (Chi-BEAC) chez des patients atteints de LNH à haut risque ou en rechute/réfractaire, candidats à une ACSH. L’objectif principal était la SSP à 2 ans, avec des objectifs secondaires incluant la tolérance, la survie globale (SG) à 2 ans et le taux de rémission complète (RC) à 3 mois post-ACSH.
Critères d’éligibilité et conception de l’étude
L’essai a inclus des patients atteints de sous-types agressifs de LNH : lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) à haut risque ou en rechute/réfractaire, lymphome du manteau (LDM), lymphomes T périphériques (LTP) (sauf lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+), et lymphome extraganglionnaire des cellules NK/T (LENK/T) de stade IV. Tous les participants devaient avoir obtenu une RC ou une rémission partielle (RP) avant l’ACSH. Le protocole a été approuvé par les comités d’éthique de l’hôpital provincial du Jiangsu et de l’hôpital du cancer de l’Anhui. L’essai est enregistré sur ClinicalTrials.gov (NCT03629873).
Protocole thérapeutique
Le régime Chi-BEAC comprenait : chidamide (30 mg oral) aux jours 7, 4, 0 avant la réinjection des cellules souches, et au jour 3 post-réinjection ; carmustine (300 mg/m² IV) au jour 6 ; étoposide (150 mg/m² IV) des jours 5 à 2 ; cytarabine (150 mg/m² ×2/j IV) des jours 5 à 2 ; cyclophosphamide (1,0 g/m² IV) des jours 5 à 2.
Réponse thérapeutique et suivi
La réponse était évaluée selon les critères de Lugano 2014 (RC, RP, maladie stable [MS], maladie progressive [MP]). Le suivi incluait des examens cliniques, biologiques et tomodensitométriques tous les 3 mois la première année, puis tous les 6 mois. Les événements indésirables (EI) étaient classés selon les critères CTCAE v4.0.
Caractéristiques des patients et résultats
De 2018 à 2021, 71 patients ont été recrutés, dont 70 ont reçu l’ACSH. Un patient a été exclu pour MS pré-ACSH et un perdu de vue. Parmi les 69 patients évaluables, 63 constituaient la population per-protocole.
La durée médiane de reconstitution neutrophile était de 10 jours (7–13) et plaquettaire de 11 jours (6–22). La majorité des EI non hématologiques étaient de grade 1–2. Les EI grade 3 incluaient : neutropénie fébrile (37,7 %), hyponatrémie (24,6 %), hypokaliémie (21,7 %) et élévation de la gamma-GT (7,3 %). Un EI grade 4 (gamma-GT) a été observé. Aucune cardiotoxicité grade 3–4 ni mortalité liée à la greffe à 100 jours. Deux décès par infection pulmonaire sont survenus à 6,3 et 8,0 mois.
À la première évaluation, les taux de réponse étaient : RC 79,7 %, RP 13,0 %, MP 7,2 %. Parmi les patients en RP pré-ACSH, 41,0 % ont atteint une RC post-ACSH (5 LNH-B, 4 LNH-T).
Analyse de survie
Après un suivi médian de 25,2 mois (1,8–43,6), 87,3 % des patients étaient vivants et 81,0 % sans maladie. Huit décès (6 par progression, 2 par infection) ont été rapportés. La SSP et la SG médianes n’étaient pas atteintes. Les taux de SSP et SG à 2 ans étaient respectivement 81,1 % et 86,1 %, sans différence significative entre sous-types.
En analyse stratifiée, la SSP à 2 ans était de 79,9 % pour les LNH-B en traitement initial, 78,8 % en traitement de rattrapage, et 84,8 % pour les LNH-T. Une tendance à une meilleure SSP/SG a été observée chez les patients en RC pré-ACSH. Aucun impact pronostique significatif du stade, de l’IPI ou du timing de l’ACSH n’a été identifié.
Discussion
Le régime Chi-BEAC a montré une efficacité prometteuse avec une SSP à 2 ans supérieure aux données historiques (BEAM/BEAC). Les résultats sont particulièrement encourageants pour les LNH-T (SSP à 84,8 %), corroborant l’intérêt des HDACi dans ces sous-types. Quatre des cinq patients avec LENK/T de stade IV restaient en rémission à 25,7 mois de suivi médian, soutenant l’hypothèse d’un bénéfice spécifique dans les lymphomes T.
Limites
Les limites incluent le design non randomisé, l’hétérogénéité des sous-types histologiques, et l’absence de profilage génétique. L’impact limité sur les LNH-B pourrait s’expliquer par l’émergence des thérapies CAR-T.
Conclusion
Le conditionnement Chi-BEAC avant ACSH est bien toléré et efficace dans les LNH à haut risque, notamment les lymphomes T. L’ajout d’HDACi mérite d’être exploré dans des essais randomisés de plus grande ampleur.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002636