Biomarqueurs potentiels pour le diagnostic et l’évaluation de la fibrose pulmonaire idiopathique

Biomarqueurs potentiels pour le diagnostic et l’évaluation de la fibrose pulmonaire idiopathique

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire chronique et progressive caractérisée par une fibrogenèse pulmonaire progressive et des caractéristiques histologiques de pneumonie interstitielle commune (UIP). La maladie a un pronostic sombre, avec une survie médiane allant de 3 à 5 ans après le diagnostic. La FPI présente un spectre d’évolutions, d’une progression lente à une détérioration rapide, rendant le diagnostic différentiel difficile. Bien que la tomodensitométrie haute résolution (HRCT) et la biopsie pulmonaire soient couramment utilisées pour le diagnostic, ces méthodes ont des limites, en particulier pour distinguer la FPI d’autres maladies pulmonaires interstitielles (ILD) telles que la pneumopathie d’hypersensibilité chronique (cHP) et les ILD associées aux maladies du tissu conjonctif (CTD-ILD). Par conséquent, il existe un besoin critique de biomarqueurs sensibles, spécifiques et faciles à mettre en œuvre pour le diagnostic et l’évaluation de la FPI.

Cette revue résume plus de 100 biomarqueurs identifiés dans le sérum, le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF), le tissu pulmonaire et les expectorations. Ces biomarqueurs sont classés en six groupes fonctionnels : (1) biomarqueurs exprimés de manière différentielle dans la FPI par rapport aux témoins sains (HCs), (2) biomarqueurs distinguant la FPI des autres types d’ILD, (3) biomarqueurs différenciant l’exacerbation aiguë de la FPI (AE-IPF) de la maladie stable, (4) biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie, (5) biomarqueurs liés à la gravité de la maladie, et (6) biomarqueurs liés au traitement. La revue met en évidence la valeur clinique de ces biomarqueurs pour améliorer la précision et la sensibilité du diagnostic et de l’évaluation de la FPI.

Biomarqueurs exprimés de manière différentielle dans la FPI par rapport aux témoins sains

La pathogenèse de la FPI implique de multiples déséquilibres, notamment la dysfonction des cellules épithéliales alvéolaires (AEC), la fibrogenèse, le remodelage de la matrice extracellulaire (ECM), la dysrégulation immunitaire et l’inflammation. Ces processus se reflètent dans les biomarqueurs exprimés de manière différentielle chez les patients atteints de FPI par rapport aux HCs.

Marqueurs de dysfonction des cellules épithéliales alvéolaires

1. Krebs von den Lungen-6 (KL-6) : KL-6 est une glycoprotéine exprimée à la surface des AEC de type II. Les taux sériques et dans les expectorations de KL-6 sont significativement plus élevés chez les patients atteints de FPI que chez les HCs. Les valeurs seuils optimales pour le KL-6 sérique pour distinguer la FPI des HCs sont de 476 U/mL et 398 U/mL. KL-6 a des effets chimiotactiques et antiapoptotiques sur les fibroblastes, suggérant son rôle dans la fibrogenèse.

2. Protéines du surfactant (SP-A et SP-D) : SP-A et SP-D sont produites par les AEC de type II et sont impliquées dans le métabolisme du surfactant pulmonaire. Les taux sériques de SP-A et SP-D sont élevés chez les patients atteints de FPI, avec des valeurs seuils de 45 ng/mL et 110 ng/mL, respectivement. SP-A est également régulée à la hausse dans le BALF et le tissu pulmonaire, tandis que l’expression de SP-D est régulée à la baisse dans le tissu pulmonaire.

3. Récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) : RAGE est un marqueur de lésion et de prolifération des AEC de type I. Les taux sériques et dans le tissu pulmonaire de RAGE sont significativement plus élevés chez les patients atteints de FPI que chez les HCs.

4. Haptoglobine : L’haptoglobine, un piégeur d’hémoglobine, a des effets antioxydants et immunomodulateurs. Les taux sériques d’haptoglobine sont plus bas chez les patients atteints de FPI que chez les HCs.

5. Mucine 5B (MUC5B) : MUC5B est régulée à la hausse dans les poumons des patients atteints de FPI, en particulier dans les voies respiratoires distales. Sa surexpression est pilotée par un polymorphisme nucléotidique unique dans le gène MUC5B.

6. Sérum amyloïde A (SAA) : Les taux de SAA sont significativement plus élevés chez les patients atteints de FPI, avec une valeur seuil de 6067 ng/mL. SAA induit la surproduction de métalloprotéinases matricielles (MMPs), contribuant au remodelage de l’ECM.

7. Cytokératine-18 clivée par la caspase (cCK-18) : cCK-18, un marqueur d’apoptose des AEC, est élevée dans le sérum et l’épithélium alvéolaire des patients atteints de FPI.

8. Protéine de liaison Mac-2 (M2BP) : Les taux de M2BP sont plus élevés chez les patients atteints de FPI et sont associés à la fibrogenèse par des interactions avec la galectine-3.

9. Protéine 16 des cellules de club (CC16) : CC16, une protéine anti-inflammatoire, est élevée dans le sérum et le BALF des patients atteints de FPI, avec une valeur seuil de 41 ng/mL.

10. Oncomarqueurs : Des biomarqueurs tels que l’antigène glucidique 153 (CA153), la cytokératine 19 (CK19) et l’antigène carcinoembryonnaire (CEA) sont élevés chez les patients atteints de FPI, reflétant une prolifération anormale des AEC.

Marqueurs de fibrogenèse et de remodelage de l’ECM

1. Métalloprotéinases matricielles (MMPs) : Les MMPs, y compris MMP1, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10 et MMP28, sont régulées à la hausse chez les patients atteints de FPI. MMP7, en particulier, a une valeur seuil sérique de 6 ng/mL et est associée à la progression de la maladie.

2. Périostine (POSTN) : Les taux de POSTN sont élevés dans le sérum et le tissu pulmonaire des patients atteints de FPI, avec une valeur seuil de 77 ng/mL. POSTN favorise la fibrose en stimulant les cytokines inflammatoires et la différenciation des myofibroblastes.

3. Ostéopontine (OPN) : OPN est régulée à la hausse dans le sérum, le BALF et le tissu pulmonaire des patients atteints de FPI et est associée à la migration et à l’adhésion des fibroblastes.

4. Alpha-actine-2 (ACTA-2) : ACTA-2 est surexprimée dans les poumons des patients atteints de FPI, reflétant la différenciation des myofibroblastes et le remodelage de l’ECM.

5. Follistatine (FST), Fibuline-1 (FBLN-1) et Syndecan 2 (SDC2) : Ces marqueurs sont régulés à la hausse chez les patients atteints de FPI et sont associés à la fibrogenèse et au dépôt de l’ECM.

Marqueurs de dysfonction/régulation immunitaire

1. YKL-40 : Les taux de YKL-40 sont élevés dans le sérum et le BALF des patients atteints de FPI et sont associés au remodelage du tissu pulmonaire.

2. Protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) : PD-1 est régulée à la hausse dans les cellules T CD4+ des patients atteints de FPI et favorise la fibrose par la production de cytokines médiée par STAT3.

3. Protéines S100 (S100A6, S100A9, S100A12) : Ces protéines sont régulées à la hausse chez les patients atteints de FPI et sont associées au recrutement des neutrophiles et à la prolifération des fibroblastes.

4. Récepteur de type Toll 9 (TLR9) : TLR9 est régulé à la hausse dans le tissu pulmonaire des patients atteints de FPI et favorise la différenciation des myofibroblastes.

5. Galectines (Gal-1 et Gal-3) : Gal-1 et Gal-3 sont élevées dans le BALF des patients atteints de FPI et contribuent à la fibrose par la polarisation des macrophages et l’activation des fibroblastes.

6. Défensines, Hème oxygénase-1 (HO-1) et Cystatine C : Ces marqueurs sont régulés à la hausse chez les patients atteints de FPI et sont associés à l’inflammation et à la fibrose.

7. Intégrine αvβ6 : L’intégrine αvβ6 est régulée à la hausse dans le tissu pulmonaire des patients atteints de FPI et active le TGF-β1, un médiateur profibrotique clé.

8. Anti-protéine de choc thermique 70 (Anti-HSP70) : Les auto-anticorps anti-HSP70 sont plus fréquents chez les patients atteints de FPI et sont associés à un mauvais pronostic.

Marqueurs d’inflammation

1. Chimiokines : Les chimiokines telles que CXCL8, CXCL10, CXCL13, CXCL14, CCL2, CCL3, CCL4, CCL16, CCL18 et CCL24 sont élevées chez les patients atteints de FPI et sont associées à l’inflammation et à la fibrose.

2. Interleukines : IL-4, IL-6, IL-10 et IL-15 sont dysrégulées chez les patients atteints de FPI, contribuant à l’inflammation et à la fibrose.

3. Molécules d’adhésion : ICAM1, ICAM2, ICAM5 et E-sélectine sont élevées chez les patients atteints de FPI et sont associées au recrutement des lymphocytes et à l’inflammation.

4. Protéines de liaison aux facteurs de croissance insulino-similaire (IGFBPs) : IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-5 et IGFBP-6 sont régulées à la hausse chez les patients atteints de FPI et sont associées à la fibrose et au dépôt de l’ECM.

5. Facteurs de croissance : Les facteurs de croissance tels que IGF-1, IGF-2, PDGFA, VEGF, M-CSF, bFGF et PLGF sont dysrégulés chez les patients atteints de FPI et sont associés à la prolifération des fibroblastes et à la fibrose.

6. Protéines de choc thermique (HSPs) : HSP27, HSP70, HSP90α et HSP90β sont régulées à la hausse chez les patients atteints de FPI et sont associées à la différenciation des fibroblastes et à la fibrose.

7. Marqueurs CD : CD11b, CD16a, CD18, CD32a, CD66d, CD87, CD133 et CD163 sont dysrégulés chez les patients atteints de FPI et sont associés à la dysrégulation immunitaire et à la fibrose.

8. Enzymes : La lactate déshydrogénase (LDH), la napsine A, la peroxiredoxine 4 (PRDX4) et l’ADAM17 sont élevées chez les patients atteints de FPI et sont associées à l’inflammation et à la fibrose.

Biomarqueurs spécifiques à la FPI

Plusieurs biomarqueurs sont spécifiques à la FPI et peuvent la distinguer des autres ILD. Ceux-ci incluent MMP1, MMP2, MMP7, POSTN, OPN, ACTA-2, IGFBP-5 et Prominine-1. Les taux sériques de SP-D (>31 ng/mL), MMP7 (>1.75 ng/mL) et OPN (>6 ng/mL) sont particulièrement utiles pour différencier la FPI des autres ILD idiopathiques. MMP28 dans le sérum peut distinguer la FPI de la cHP et des CTD-ILD.

Biomarqueurs pour différencier l’AE-IPF de la FPI stable

L’exacerbation aiguë de la FPI (AE-IPF) est caractérisée par une aggravation clinique rapide et de nouvelles anomalies radiologiques. Des biomarqueurs tels que KL-6, SP-A, SP-D, haptoglobine, S100A9, α-défensine, CXCL8, CXCL13, CCL2, CCL18, CCL22, IL-6, LTBP2 et HMGB1 sont élevés dans l’AE-IPF et peuvent aider à la différencier de la FPI stable.

Biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie

La progression de la maladie dans la FPI est définie par une baisse de la fonction pulmonaire, une augmentation de l’aspect en rayon de miel sur la HRCT, des hospitalisations respiratoires, une AE-IPF, une transplantation pulmonaire ou une mortalité. Des biomarqueurs tels que KL-6, SP-A, SP-D, RAGE, M2BP, CEA, MMP3, MMP7, MMP10, MMP28, POSTN, YKL-40, S100A12, anti-HSP70, TLR9, intégrine αvβ6, CXCL8, CXCL10, CXCL13, CXCL14, CCL2, CCL18, IL-6, ICAM1, E-sélectine, CD71, VEGF, LDH, HMGB1 et l’oxyde nitrique alvéolaire (NO) sont associés à la progression de la maladie.

Biomarqueurs liés à la gravité de la maladie

La gravité de la maladie dans la FPI est évaluée par les paramètres de la fonction pulmonaire, le score de fibrose sur la HRCT, la distance de marche de 6 minutes (6MWD) et l’indice physiologique composite (CPI). Des biomarqueurs tels que KL-6, RAGE, M2BP, SAA, CEA, MMP3, MMP7, MMP10, MMP28, YKL-40, α-défensine, CXCL8, CXCL13, CCL2, ICAM2, LTBP2, E-sélectine, HRG, CD248, VEGF, ADAM17, napsine A, HMGB1, p16 et l’oxyde nitrique alvéolaire (NO) sont associés à la gravité de la maladie.

Biomarqueurs liés au traitement

Des biomarqueurs tels que IGFBP-2, les cytokines angiogéniques (bFGF, PLGF, VEGF-A), les cytokines anti-inflammatoires (IL-10, IL-4) et SP-D sont associés à la réponse au traitement antifibrotique (par exemple, pirfénidone et nintédanib). Les taux de Gal-3 dans le BALF sont plus bas chez les patients atteints de FPI recevant un traitement par corticostéroïdes.

Conclusion

Le diagnostic et l’évaluation de la FPI restent difficiles en raison du chevauchement des caractéristiques cliniques et radiologiques avec d’autres ILD. Les biomarqueurs offrent une approche prometteuse pour améliorer la précision et la sensibilité du diagnostic de la FPI, la prédiction de la progression de la maladie et la surveillance de la réponse au traitement. Bien que certains biomarqueurs, tels que SP-A, SP-D et KL-6, soient utilisés en pratique clinique, la plupart sont encore en cours d’investigation. De futures études multicentriques à grande échelle sont nécessaires pour valider les panels de biomarqueurs et les intégrer aux paramètres physiologiques et d’imagerie pour une gestion complète de la FPI.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002171