Application de la biologie synthétique dans le cancer de la vessie
Le cancer de la vessie (CV) représente la tumeur maligne la plus fréquente du système génito-urinaire, avec environ 573 000 nouveaux cas et 213 000 décès recensés mondialement en 2020. Cette pathologie se divise en deux sous-types : le cancer non infiltrant le muscle (CVNIM) et le cancer infiltrant le muscle (CVIM), chacun nécessitant des stratégies thérapeutiques distinctes. Alors que le CVNIM est généralement traité par résection transurétrale de la tumeur vésicale (RTUV) suivie d’une chimiothérapie ou d’une immunothérapie intra-vésicale, le CVIM implique souvent une cystectomie radicale associée à une chimiothérapie à base de cisplatine ou une radiothérapie. Malgré ces traitements, les récidives sont fréquentes et les effets secondaires restent significatifs. La biologie synthétique, domaine en évolution rapide, propose des approches innovantes pour améliorer la spécificité et l’efficacité du diagnostic et du traitement du CV. Cette revue explore l’application de la biologie synthétique dans le CV, en se focalisant sur les circuits génétiques, l’immunothérapie à base de lymphocytes T et les nanomatériaux.
Reconnaissance tumorale par acides nucléiques et thérapies géniques dans le CV
La biologie synthétique utilise des éléments génétiques et des circuits artificiels pour programmer des cellules à des fonctions spécifiques. Ces circuits comprennent trois composants : des entrées, des unités de traitement et des sorties. Les entrées peuvent être exogènes (ex. : petites molécules) ou endogènes (ex. : transcrits ou protéines spécifiques aux tumeurs). Les unités de traitement intègrent ces signaux pour déclencher une régulation génique, tandis que les sorties modulent le comportement cellulaire, comme l’inhibition d’oncogènes ou l’activation de gènes suppresseurs de tumeurs. Les systèmes CRISPR/Cas, connus pour leur spécificité et polyvalence, sont largement utilisés en biologie synthétique pour l’édition génique et la construction de circuits.
Les systèmes CRISPR/Cas, initialement découverts chez les bactéries, ont été adaptés aux cellules mammifères. Le système CRISPR-Cas9, dérivé de Streptococcus pyogenes, utilise des ARN guides (sgARN) pour cibler des séquences d’ADN spécifiques, induisant des cassures double brin et l’extinction génique. Des versions modifiées, comme la Cas9 inactive (dCas), sont fusionnées à des activateurs ou répresseurs transcriptionnels pour réguler l’expression génique. Par exemple, Cao et al. ont utilisé dCasX fusionnée au répresseur KRAB (Krüppel-associated box) pour inhiber l’oncogène c-Myc et au domaine VPR pour surexprimer le gène suppresseur TP53, freinant ainsi la progression du CV.
Pour identifier spécifiquement les cellules cancéreuses, des capteurs génétiques basés sur des facteurs de transcription (FT) ou promoteurs associés au cancer ont été développés. Un capteur utilise le gène TP53, fréquemment muté dans le CV. Dans les cellules saines, la protéine p53 se lie aux régions enhancers (P53BERs), activant l’expression de CRISPR/Cas9 qui clive la toxine diphtérique, évitant la mort cellulaire. Dans les cellules cancéreuses dépourvues de p53, la toxine diphtérique est exprimée, induisant la mort cellulaire. Une autre approche utilise des circuits à double promoteur (DPI), combinant des promoteurs vésicaux (hUP II) et cancéreux (hTERT) pour contrôler l’expression de Cas9 et du sgARN. Cette porte logique « ET » active CRISPR/Cas9 uniquement dans les cellules cancéreuses, permettant une reconnaissance et inhibition spécifiques.
L’administration des gènes est un enjeu clé. Le virus adéno-associé (AAV) est un vecteur prometteur pour sa sécurité, mais la taille des protéines Cas limite leur encapsidation. Pour contourner ce problème, la technologie CRISPReader élimine les séquences promotrices traditionnelles et utilise des boîtes TATA minimales pour l’initiation transcriptionnelle, facilitant l’encapsidation dans les AAV. Par exemple, CRISPReader a permis de construire un circuit logique c-Myc ET Get1, différenciant efficacement les cellules cancéreuses des cellules saines.
Régulation génique dans le CV
Les commutateurs génétiques synthétiques permettent un contrôle précis de l’expression génique en réponse à des signaux exogènes ou endogènes. Par exemple, des systèmes inductibles par tétracycline ou théophylline régulent l’expression d’oncogènes dans le CV. Les systèmes optogénétiques, utilisant la cryptochrome 2 (CRY2) et CIB1, activent des gènes suppresseurs de tumeurs sous lumière bleue, offrant un contrôle spatio-temporel.
Les conducteurs de signaux CRISPR relient des signaux d’entrée à des événements de régulation génique, permettant la construction de portes logiques booléennes. Par exemple, des aptamères réactifs à des molécules ou signaux oncogéniques peuvent être intégrés dans des sgARN pour moduler l’expression génique. La version 2.0 de ces conducteurs utilise des motifs d’ARN longs non codants (lncARN) pour traiter plusieurs entrées, améliorant la spécificité. Ces systèmes inhibent efficacement la croissance tumorale dans des modèles précliniques de CV.
Thérapies cellulaires dans le CV
La biologie synthétique a également permis des avancées en immunothérapie, notamment via les lymphocytes T modifiés. Les cellules CAR-T et TCR-T sont conçues pour reconnaître et éliminer les cellules tumorales. Les CAR-T utilisent des fragments variables (scFv) pour cibler des antigènes de surface, tandis que les TCR-T reconnaissent des antigènes présentés par les molécules CMH.
Bien que les CAR-T aient montré un succès remarquable dans les hémopathies malignes, leur application dans les tumeurs solides, comme le CV, se heurte à l’hétérogénéité tumorale, aux microenvironnements immunosuppresseurs et au manque d’antigènes idéaux. Des conceptions optimisées, comme les récepteurs synNotch ou des scFv tandem, sont explorées pour améliorer la spécificité. Des essais cliniques évaluent actuellement des CAR-T ciblant HER2 ou ROR2 dans le CV, mais les résultats restent attendus.
Nanomatériaux dans le diagnostic et le traitement du CV
Les nanomatériaux, grâce à leur biocompatibilité et capacité de vectorisation, offrent un potentiel considérable. Des nanoparticules (NPs) fonctionnalisées améliorent l’imagerie tumorale, délivrent des chimiothérapies et optimisent l’utilisation intra-vésicale des médicaments. Par exemple, des NPs d’oxyde cuivreux ou d’or dérivées d’Abies spectabilis montrent une activité antitumorale dans le CV.
Conçues pour répondre à des signaux tumoraux, ces NPs augmentent la spécificité. Par exemple, les AuNP-MB@R11 utilisent l’ARNm de la survivine comme biomarqueur pour détecter les marges tumorales peropératoires, émettant un signal fluorescent. De même, des nanomédicaments à base de chitosane libèrent de l’acide gambogique en réponse au glutathion (GSH) et aux espèces réactives de l’oxygène (ROS), épargnant les tissus sains.
Des thérapies multimodales combinant nanotechnologie, chimiothérapie, photothérapie thermique (PTT) et imagerie ont été développées. Par exemple, des superparticules de Fe3O4 enrobées de polydopamine et chargées en vincristine (Fe3O4@PDA-VCR-FA SPs) permettent une chimiothérapie guidée par IRM et une PTT. Ces NPs libèrent la vincristine en milieu acide tumoral sous lumière infrarouge, augmentant l’efficacité thérapeutique.
Conclusion
La biologie synthétique offre des outils innovants pour le diagnostic et le traitement du CV, via des circuits génétiques, l’immunothérapie cellulaire et les nanomatériaux. Ces technologies permettent un contrôle précis de l’expression génique, une reconnaissance spécifique des cellules tumorales et une vectorisation ciblée des agents thérapeutiques. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour traduire ces avancées en pratique clinique. La biologie synthétique promet de révolutionner la prise en charge du CV et d’améliorer le pronostic des patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002344