Le rôle des cellules souches neurales dans la réparation des lésions cérébrales par immunorégulation
Les lésions cérébrales, incluant les traumatismes crâniens et les accidents vasculaires cérébraux (AVC), constituent des causes majeures de mortalité et de handicap à long terme. L’inflammation joue un rôle central dans les lésions secondaires post-traumatiques. Les cellules souches neurales (CSN), connues pour leur auto-renouvellement et leur pluripotence, étaient initialement étudiées pour leur capacité à remplacer les cellules endommagées. Cependant, les recherches récentes se concentrent sur leurs effets « bystanders », incluant l’immunomodulation, le soutien neurotrophique et les fonctions réparatrices. Les mécanismes précis de leur action immunomodulatrice restent cependant mal élucidés. Cet article explore ces mécanismes, en se focalisant sur leurs interactions avec la microglie, les réponses immunitaires systémiques et les voies moléculaires impliquées.
Axe CD200-CD200R dans la régulation microgliale
CD200, membre de la superfamille des immunoglobulines, est exprimé par les cellules immunitaires (lymphocytes T et B) et les CSN. Son interaction avec le récepteur CD200R sur la microglie maintient celle-ci dans un état quiescent. Chez les souris déficientes en CD200, la microglie présente une activation exacerbée en réponse à des stimuli inflammatoires (agonistes des récepteurs Toll-like, interféron-gamma), suggérant que CD200 améliore la plasticité synaptique et supprime l’activation microgliale. L’activation de CD200R par une protéine de fusion CD200 réduit l’expression de marqueurs d’activation microgliale (ex. CD40). Des expériences de co-culture montrent que les CSN surexpriment CD200, tandis que la microglie surexprime CD200R, indiquant une interaction clé. L’interleukine-4 (IL-4) pourrait moduler ce processus. Ainsi, les CSN maintiendraient la microglie dans un état quiescent via l’axe CD200-CD200R.
Axe CX3CL1-CX3CR1 et inhibition microgliale
CX3CL1, cytokine exprimée par les CSN et les neurones, existe sous forme membranaire ou soluble. Elle se lie à CX3CR1, récepteur exclusivement exprimé par la microglie. Lors de lésions excitatrices ou inflammatoires, la sécrétion de CX3CL1 soluble augmente, inhibant l’activation microgliale. La perturbation de cet axe entraîne une augmentation des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α, IL-6, interféron-gamma). Dans des conditions pathologiques, la diminution de CX3CL1 active la microglie. Les CSN sécrèteraient CX3CL1, interagissant avec CX3CR1 pour inhiber la production de NO synthase inductible, d’IL-1, de TNF-α et d’IL-6, favorisant ainsi la réparation tissulaire.
Régulation de l’inflammasome NLRP3 par les CSN
L’inflammasome NLRP3 active la caspase-1, induisant la maturation de l’IL-1β et de l’IL-18, ainsi que la pyroptose. L’inhibiteur NLRP3 MCC950 atténue les déficits comportementaux et les lésions inflammatoires dans des modèles de lésions cérébrales. La transplantation de CSN réduit l’expression de NLRP3, de caspase-1 et d’IL-1β dans la microglie, limitant la libération de facteurs neurotoxiques. Les CSN inhibent également la pyroptose microgliale et stimulent la phagocytose par les microglies survivantes, potentiellement via la modulation de NLRP3.
Exosomes dérivés des CSN et neuroprotection
Les exosomes, vésicules de communication intercellulaire, contiennent des protéines, des lipides et des ARN. Les exosomes de CSN (Exo-CSN) exercent des effets neuroprotecteurs dans des modèles d’AVC. Ils réduisent l’apoptose neuronale, l’activation microgliale et la neuroinflammation. Le miR-26b-5p, enrichi dans les Exo-CSN, atténue les lésions nerveuses post-ischémie/reperfusion en inhibant l’activation microgliale.
Polarisation phénotypique de la microglie par les CSN
La microglie peut adopter un phénotype pro-inflammatoire M1 ou anti-inflammatoire M2. En co-culture avec les CSN, le nombre de microglies M1 diminue au profit des M2. Dans un modèle murin de traumatisme crânien, la transplantation de CSN réduit les microglies ED1+ et TNF-α+, tout en augmentant celles exprimant l’IGF-1. L’axe CXCL12-CXCR4 participerait à cette régulation.
Modulation des réponses immunitaires systémiques par les CSN
Les CSN régulent également l’immunité systémique. Leur transplantation intraveineuse diminue les facteurs pro-inflammatoires dans le cerveau ischémique et le sang, tout en augmentant le TGF-β et l’IL-10. Les CSN s’accumulent dans la rate, bloquant sa contraction et supprimant les réponses immunitaires périphériques, réduisant ainsi l’infiltration leucocytaire et améliorant la réparation cérébrale.
MMP-9 et intégrité de la barrière hémato-encéphalique
La métalloprotéinase MMP-9 altère la barrière hémato-encéphalique (BHE) en dégradant les protéines des jonctions serrées. La surexpression de MMP-9 augmente la perméabilité de la BHE. La transplantation de CSN réduit l’expression de MMP-9, atténuant l’inflammation microvasculaire et les dommages à la BHE, via une régulation dépendante de l’AMPK de l’ICAM-1, limitant l’infiltration des neutrophiles.
Conclusion
Les CSN jouent un rôle central dans la réparation des lésions cérébrales via l’immunorégulation. Leurs interactions avec la microglie (axes CD200-CD200R, CX3CL1-CX3CR1), la modulation de l’inflammasome NLRP3 et la sécrétion d’exosomes contribuent à la neuroprotection. Elles régulent également l’immunité systémique et préservent la BHE en inhibant MMP-9. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, les thérapies basées sur les CSN offrent des perspectives prometteuses pour le traitement des lésions cérébrales, apportant un nouvel espoir aux patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001039