Association entre les polymorphismes 5-HTTLPR et STin2 VNTR du gène du transporteur de la sérotonine et la réponse clinique à la dapoxétine dans l’éjaculation précoce primaire
L’éjaculation précoce (EP) est une dysfonction sexuelle masculine prévalente, touchant environ 30 % des hommes dans le monde. L’éjaculation précoce primaire (EPP), un sous-type d’EP, se caractérise par des éjaculations précoces persistantes dès les premières expériences sexuelles. Des données émergentes suggèrent que des facteurs génétiques contribuent à la pathogenèse de l’EPP, en particulier les polymorphismes du gène du transporteur de la sérotonine (SLC6A4), qui régule les taux synaptiques de sérotonine. Deux polymorphismes clés—la région polymorphe liée au gène du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) et les répétitions en tandem variables dans l’intron 2 du gène (STin2 VNTR)—ont été impliqués dans la modulation de l’efficacité de la recapture de la sérotonine. Cependant, des études antérieures rapportent des associations contradictoires entre ces polymorphismes et la susceptibilité à l’EPP ou les résultats thérapeutiques. Cette étude explore la relation entre les génotypes 5-HTTLPR/STin2 et la réponse clinique à la dapoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) à action brève, chez des patients atteints d’EPP.
Conception de l’étude et caractéristiques des participants
L’étude a inclus 95 patients atteints d’EPP et 102 témoins sains appariés par âge, recrutés au service d’urologie du premier hôpital affilié de l’Université Jiaotong de Xi’an. Les participants, âgés de 21 à 50 ans, étaient sexuellement actifs dans une relation hétérosexuelle stable depuis >6 mois, sans comorbidités (dysfonction érectile, troubles psychiatriques, diabète, maladies cardiovasculaires). Les critères d’exclusion comprenaient des antécédents d’abus sexuel, de prostatite ou de pathologies chroniques. Le diagnostic d’EPP a été confirmé à l’aide d’outils validés : un score PEDT (Premature Ejaculation Diagnostic Tool) >9 et un score IIEF (International Index of Erectile Function) >20 pour les patients, tandis que les témoins avaient un PEDT <6 et un IIEF >20. Le temps de latence éjaculatoire intravaginal (IELT), mesuré par chronomètre, a servi de critère objectif.
Analyse génétique et protocole thérapeutique
L’ADN génomique a été extrait d’échantillons sanguins. Les régions 5-HTTLPR et STin2 VNTR ont été amplifiées par PCR pour le génotypage. Le polymorphisme 5-HTTLPR a été classé en allèles L (long) et S (court), donnant les génotypes LL, LS et SS. Les allèles STin2 VNTR incluaient des variants à 10 et 12 répétitions, catégorisés en génotypes 10/10, 12/10 et 12/12. Les patients ont reçu 30 mg de dapoxétine à la demande pendant deux semaines. L’efficacité a été évaluée via l’échelle Clinician Global Impression of Change (CGIC), les répondeurs étant définis par une amélioration des scores CGIC.
Résultats clés : Associations génétiques avec la susceptibilité à l’EPP
Polymorphisme 5-HTTLPR
La distribution des génotypes 5-HTTLPR différait significativement entre patients et témoins. La fréquence du génotype SS était plus élevée chez les patients (44,2 % vs 25,5 % ; P = 0,017), tandis que le génotype LL était moins fréquent (12,6 % vs 24,5 % ; P = 0,017). La fréquence de l’allèle S était nettement supérieure chez les patients (64,2 % vs 48,0 % ; P = 0,003), établissant l’allèle S comme facteur de risque d’EPP. La distribution du génotype LS ne différait pas entre les groupes (P = 0,531).
Polymorphisme STin2 VNTR
La fréquence du génotype STin2 12/12 était significativement plus élevée chez les patients (42,1 % vs 24,5 % ; P < 0,05), avec une surreprésentation de l’allèle à 12 répétitions (62,1 % vs 48,0 % ; P < 0,05). Les génotypes 10/10 et 12/10 ne montraient pas de différences intergroupes. L’allèle rare STin2.9 a été exclu en raison de sa faible fréquence (détecté chez deux patients et un témoin).
Réponse au traitement et prédicteurs génétiques
La dapoxétine a amélioré le contrôle éjaculatoire chez 66,3 % (63/95) des patients. La stratification génétique a révélé des profils de réponse distincts :
5-HTTLPR et efficacité de la dapoxétine
Les non-répondeurs présentaient une prévalence accrue du génotype SS (75,0 % vs 44,5 % ; P = 0,018 ; OR = 0,354, IC 95 % : 0,130–0,769). La fréquence de l’allèle S était élevée chez les non-répondeurs (84,3 % vs 64,2 % ; P = 0,028 ; OR = 0,460, IC 95 % : 0,226–0,798), indiquant une efficacité réduite de la dapoxétine chez les porteurs de l’allèle S. La fréquence du génotype LL était légèrement supérieure chez les répondeurs (15,8 % vs 6,3 %), sans significativité statistique.
STin2 VNTR et efficacité de la dapoxétine
La fréquence du génotype STin2 12/12 était significativement plus élevée chez les non-répondeurs (67,8 % vs 37,1 % ; P = 0,018 ; OR = 0,409, IC 95 % : 0,215–0,986). L’allèle à 12 répétitions était également surreprésenté chez les non-répondeurs (70,9 % vs 62,1 % ; P = 0,026 ; OR = 0,438, IC 95 % : 0,247–0,963). Aucune association n’a été observée pour les génotypes 10/10 ou 12/10.
Corrélats cliniques et démographiques
Aucun lien n’a été trouvé entre l’EPP et l’âge, l’IMC, le statut matrimonial ou la consommation de substances. Les travailleurs intellectuels étaient surreprésentés parmi les patients. Un âge précoce au premier rapport, une faible fréquence sexuelle mensuelle et des scores PEDT élevés étaient corrélés à l’EPP (P < 0,05).
Discussion
Cette étude fournit des preuves solides liant les polymorphismes 5-HTTLPR et STin2 à la susceptibilité à l’EPP et à la réponse aux ISRS. L’allèle S de 5-HTTLPR est associé à une efficacité transcriptionnelle réduite du transporteur de sérotonine, potentiellement responsable de niveaux synaptiques plus bas et d’une prédisposition à l’éjaculation rapide. De même, l’allèle STin2 à 12 répétitions pourrait altérer l’expression génique, exacerbant la dysrégulation sérotoninergique.
La résistance à la dapoxétine chez les porteurs des allèles S et 12/12 rejoint des études antérieures suggérant que les variants génétiques affectant la fonction du transporteur réduisent l’efficacité des ISRS. Par exemple, Janssen et al. (2009) ont rapporté un IELT plus court chez les porteurs du génotype LL, tandis que Huang et al. (2016) ont lié le génotype 12/12 à un IELT réduit. Cependant, Safarinejad (2009) n’a trouvé aucune association entre 5-HTTLPR et l’EP, soulignant des variations ethniques et méthodologiques.
Limites et orientations futures
La focalisation sur des Chinois Han limite la généralisation. La taille modeste de l’échantillon et l’absence de suivi à long terme restreignent les conclusions. Des études multicentriques avec des cohortes diversifiées sont nécessaires. L’exploration des modifications épigénétiques et des interactions gène-environnement pourrait éclairer les mécanismes sous-jacents.
Conclusion
Les allèles S de 5-HTTLPR et à 12 répétitions de STin2 sont des facteurs de risque génétiques de l’EPP et prédictifs d’une faible réponse à la dapoxétine. Ces résultats soulignent le potentiel du dépistage génétique pour personnaliser le traitement de l’EP.
Disponible sur : doi.org/10.1097/CM9.0000000000001843