Rôles critiques de l’interleukine-33/suppression de la tumorigénicité 2 (IL-33/ST2) dans les troubles pulmonaires
L’interleukine-33 (IL-33), également connue sous le nom d’IL-1F11, est le 11e membre de la famille IL-1. Le gène humain de l’IL-33 est situé sur le bras court du chromosome neuf à 9p24.1. Cette cytokine de 31 kDa est exprimée de manière constitutive dans les cellules endothéliales et épithéliales des tissus de barrière. L’IL-33 est clivée par la caspase-1 ou la caspase-3 et libérée passivement des cellules nécrotiques pour maintenir l’homéostasie et éliminer les menaces. De plus, l’IL-33 peut être clivée par les chymases, les tryptases et les protéases à sérine, la convertissant en diverses isoformes bioactives dans différents types de cellules.
La suppression de la tumorigénicité 2 (ST2) est un membre de la superfamille des récepteurs de type Toll (TLR)/récepteur de l’IL-1 (IL1R), avec son gène situé sur le chromosome 2. Le récepteur ancré à la membrane, ST2L, se lie à l’IL-33 pour induire l’activation de la signalisation basée sur le ligand avec l’aide d’une protéine co-réceptrice nommée protéine accessoire du récepteur de l’IL-1 (IL-1-RAcP). Inversement, la liaison de l’IL-33 au type soluble de suppression de la tumorigénicité 2 (sST2) peut bloquer l’activité biotique de l’IL-33. Cette revue discute des rôles critiques de la voie IL-33/ST2 dans les troubles pulmonaires.
L’IL-33 des cellules endothéliales ou d’autres cellules se lie au récepteur hétérodimère ST2L/IL-1-RAcP, induisant une signalisation via le domaine Toll/récepteur de l’IL-1 de ST2L/IL-1-RAcP. Cela recrute la réponse primaire de différenciation myéloïde 88, suivie par la kinase 1/4 associée au récepteur de l’IL-1 et la kinase 6 associée au récepteur du facteur de nécrose tumorale. Cela induit ensuite la kinase activée par les mitogènes (MAPK), activant P38, la kinase régulée par les protéines extracellulaires (ERK) et la kinase N-terminale de JUN (JNK), et/ou active le facteur de transcription nucléaire-kB (NF-kB). Alternativement, la liaison de l’IL-33 à la sST2 neutralise l’effet pro-inflammatoire de l’IL-33.
Asthme : Chez les patients asthmatiques, une augmentation de l’IL-33 et de la ST2 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires a été rapportée. Chez les souris knockout pour l’IL-33 ou la ST2, l’hyperréactivité des voies respiratoires et l’inflammation éosinophilique des voies respiratoires induites par l’IL-33 et l’ovalbumine (OVA) étaient significativement atténuées sans auto-amplification de la voie IL-33/ST2 par rapport aux souris sauvages, suggérant que l’IL-33 endogène et l’auto-amplification de la voie IL-33/ST2 jouent un rôle important dans l’induction de l’asthme.
La voie IL-33/ST2 participe à l’asthme via les cellules et médiateurs inflammatoires. Dans l’asthme, les cellules T helper (Th) naïves répondent à l’IL-33, les faisant se différencier en cellules Th2 et exprimer des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-4, l’IL-5, l’IL-6 et l’IL-13. Les basophiles et les mastocytes expriment la ST2, qui se lie à l’IL-33, provoquant la libération d’IL-4, d’IL-5, d’IL-8 et d’IL-13 par les basophiles. De plus, en régulant à la hausse l’expression du cluster de différenciation (CD) 11b, l’IL-33 peut recruter des éosinophiles de la circulation dans l’espace bronchoalvéolaire pulmonaire pour participer à l’asthme. Une variante rare de l’IL-33 (rs146597587-C) réduit le nombre d’éosinophiles dans le sang et protège contre l’asthme. En augmentant les molécules de co-stimulation telles que CD40, CD80, OX40L, CD86 et les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, l’IL-33 peut réguler la maturation des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse et déplacer la réponse immunitaire des cellules Th1 vers les cellules Th2. Dans un modèle murin d’asthme, l’IL-33 se lie à la ST2, activant les voies de signalisation NF-kB, MAPK et autres, entraînant une libération accrue d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-13, ainsi que d’autres cytokines Th2. De plus, via la ST2 sur les éosinophiles, l’IL-33 peut induire des médiateurs inflammatoires, y compris le ligand 2 de la chimiokine de motif C-C/protéine chimioattractante des monocytes-1 et le ligand 8 de la chimiokine de motif C-X-C/IL-8.
La voie IL-33/ST2 est nécessaire pour l’exacerbation de l’asthme induite par le virus chez l’homme et la souris. De plus, l’inhibition de l’IL-33 ou de la ST2 atténue l’inflammation des voies respiratoires, l’hypersécrétion de mucus et l’hyperréactivité des voies respiratoires dans l’asthme murin. Lorsque l’IL-33 était administrée dans les voies respiratoires par application nasale, une infiltration mucosale éosinophilique des voies respiratoires, une hyperréactivité et une néo-angiogenèse étaient induites. Cependant, la liaison de l’IL-33 à la sST2 peut réduire l’expression des cytokines Th2 et le nombre de cellules inflammatoires dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) de souris atteintes d’asthme induit par l’OVA. Une étude a montré que l’IL-33 diminuait et que la sST2 augmentait chez les souris asthmatiques après l’acupuncture, suggérant que l’acupuncture via la sST2 a un effet inhibiteur sur la voie IL-33/ST2 pour contrôler l’asthme. La concentration sérique de sST2 est plus élevée lors de l’exacerbation de l’asthme chez l’homme. Elle peut donc être un prédicteur précis de l’exacerbation survenant dans les 3 mois. Les résultats mentionnés ci-dessus suggèrent que la voie IL-33/ST2 favorise l’asthme via diverses cellules immunitaires et via un décalage des réponses immunitaires régulées par Th1 vers Th2. L’hôte tente d’atténuer la signalisation de l’IL-33 en augmentant la sST2 dans un circuit de rétroaction. L’IL-33 et la ST2 sont apparues comme de nouvelles cibles médicamenteuses prometteuses et des traitements, y compris les anticorps anti-IL-33 et la sST2. De plus, les vaccins contre l’IL-33 sont à l’étude pour le traitement de l’asthme.
Hypertension artérielle pulmonaire (PAH) : Chez les patients atteints de PAH, l’expression de la sST2 était significativement plus élevée par rapport aux individus sains, alors qu’il n’y avait pas de différences dans l’IL-33 entre les cas et les témoins. Les patients atteints de PAH avec une expression plus élevée de sST2 avaient une classe fonctionnelle de l’Organisation mondiale de la santé, un volume ventriculaire droit et une fonction systolique significativement pires, ainsi qu’une fibrose myocardique, suggérant que la sST2 pourrait être un biomarqueur candidat dans la PAH. De plus, l’IL-33 nucléaire était nettement diminuée dans les vaisseaux des patients atteints de PAH idiopathique (iPAH), mais les taux sériques d’IL-33 étaient inchangés par rapport aux sujets sains. Cependant, la sST2 sérique était augmentée chez les patients atteints d’iPAH. Shao et al ont prouvé que, par le recrutement de protéines répresseurs transcriptionnelles, l’IL-33 régulait l’expression de l’IL-6 et de la sST2 dans les cellules endothéliales humaines primaires et pourrait donc jouer un rôle important dans la pathogenèse de la PAH. L’IL-33 et la ST2 étaient significativement augmentées dans le tissu pulmonaire de souris atteintes d’hypertension pulmonaire induite par l’hypoxie (HPH). De plus, la signalisation du facteur induit par l’hypoxie (HIF)-1a et du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui se produit en aval de la signalisation IL-33/ST2, était activée et contribuait au remodelage vasculaire pulmonaire hypoxique. L’inhibition de l’IL-33 ou de la ST2 endogène supprimait significativement le remodelage vasculaire initié par HIF-1a et VEGF dans l’HPH. Dans les modèles animaux d’hypertrophie artérielle induite par l’IL-33, les cellules lymphoïdes innées de groupe 2 (ILC2) et les éosinophiles ont été rapportés pour quitter les artères hypertrophiées aux stades ultérieurs. De plus, l’anticorps anti-IL-5(Ra) a efficacement empêché le développement de l’hypertrophie artérielle dans un modèle animal d’hypertrophie artérielle induite par l’IL-33.
Lésion pulmonaire aiguë (ALI) : Dans une étude précédente, le niveau d’IL-33 sérique était plus élevé chez les patients atteints d’ALI par rapport aux témoins sains. Chez les souris atteintes d’ALI induite par le lipopolysaccharide (LPS), l’expression de l’IL-33 et de la ST2 dans le sérum et le BALF était régulée à la hausse par le LPS, et le récepteur du LPS, le récepteur de type Toll, peut être induit par l’IL-33 dans les macrophages avec l’activation de NF-kB, ce qui a augmenté la production de cytokines pro-inflammatoires. Une étude récente a prouvé que l’IL-33 induisait les expressions des protéines de la matrice interstitielle, la métallopeptidase matricielle (MMP) 2 et MMP9, qui médient la dégradation des protéines dans l’unité épithéliale-endothéliale alvéolaire, corrélées avec le gradient alvéolo-artériel en oxygène et activaient le transducteur de signal et l’activateur de la transcription 3 pendant l’ALI induite par le LPS. De plus, la neutralisation de l’IL-33 à l’aide d’anticorps inhibait l’expression de MMP2/9 induite par le LPS et l’ALI. Le mécanisme a été exploré récemment; on pense qu’après une infection virale, l’IL-33 stimule les cellules T régulatrices ST2+ pour réguler à la hausse l’amphiréguline pendant la réparation pulmonaire. Le niveau d’IL-33 chez les souris atteintes d’ALI induite par le LPS pourrait être modifié par des changements dans l’autophagie causés par la rapamycine ou la 3-méthyl adénine, en partie à la suite des voies inflammatoires médiées par NF-kB. Ainsi, l’IL-33 a un potentiel en tant que nouvelle cible prometteuse pour le traitement de l’ALI.
Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) : Une étude précédente a montré que le niveau d’IL-33 chez les patients atteints de MPOC exacerbée était significativement plus élevé par rapport aux témoins sains. Un polymorphisme de l’IL-33 (rs1891385 [A/C]) a été prouvé être corrélé avec l’apparition de la MPOC. Les patients atteints de MPOC avec le génotype AA présentaient un niveau d’IL-33 plus élevé, mais un rapport volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS)/capacité vitale forcée (%) et un rapport VEMS/valeur prédite (%) plus faibles par rapport à ceux avec les génotypes AC et CC. Dans un modèle murin de MPOC, après une infection virale ou une exposition à la fumée de cigarette, l’expression de l’IL-33 augmentait dans les cellules épithéliales des voies respiratoires. De plus, le traitement avec un antioxydant, la N-acétylcystéine, diminuait l’expression de l’IL-33 dans les cellules épithéliales bronchiques humaines (HBECs) de patients atteints de MPOC, suggérant que le stress oxydatif est impliqué dans la régulation de la production d’IL-33 dans la MPOC. Les inhibiteurs de MAPK, JNK et ERK1/2 diminuaient significativement l’expression de l’IL-33 dans les HBECs de patients atteints de MPOC, suggérant que la voie de signalisation MAPK-JNK-ERK1/2 implique l’expression augmentée de l’IL-33 par le peroxyde d’hydrogène (H2O2) dans la MPOC. Jiang et al ont prouvé que les cellules ILC2 ST2+ et l’IL-33 dans le sang périphérique de patients atteints de MPOC étaient significativement plus élevées par rapport aux individus sains. L’IL-33 a également favorisé la différenciation des cellules ILC2 du sang périphérique chez les patients atteints de MPOC et a induit les cellules ILC2 à produire des cytokines Th2, y compris l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-6, via la voie de signalisation IL-33/ST2.
Cancer du poumon : L’expression de l’IL-33/ST2 a été détectée dans le microenvironnement tumoral du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Plus précisément, l’IL-33 était élevée dans le sérum et le BALF des patients atteints de NSCLC. L’IL-33 activait les cellules A549 via la ST2 pour améliorer la croissance tumorale et les métastases. Parallèlement, l’expression de l’IL-33 et de la ST2 dans les tissus de NSCLC était corrélée avec la progression tumorale, tandis que l’inhibition de l’IL-33 ou le blocage de la ST2 limitait la progression du NSCLC. L’IL-33 a favorisé les fonctions effectrices des cellules T CD8+, qui jouent un rôle critique dans la réponse immunitaire antitumorale. L’IL-33 régule à la hausse le récepteur de type T CD107a, la granzyme B, le ligand 20 de la chimiokine CC, et via la ST2 sur les cellules T CD8+, peut promouvoir les cellules T CD8+ effectrices pour exprimer l’interféron-g chez les souris atteintes de cancer du poumon. L’IL-33 a favorisé la prolifération, l’activation et le recrutement des cellules T CD8+ et des cellules NK par la signalisation NF-kB pour bloquer les métastases du cancer du poumon. Cependant, Kim et al ont prouvé que le niveau d’IL-33 était significativement plus faible chez les patients atteints de cancer par rapport aux individus sains et était inversement associé à la progression du cancer du poumon. Le rôle de l’IL-33 devrait être exploré dans le cancer du poumon.
Fibrose pulmonaire idiopathique : Une étude précédente a montré que l’IL-33 était élevée dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. En détail, la production d’IL-33 chez la souris était induite dans les macrophages par la bléomycine, qui polarisait les macrophages vers le phénotype M2, accélérant la fibrose pulmonaire. Mato et al ont démontré que l’augmentation des neutrophiles était supprimée dans le BALF des souris surexprimant la ST2 traitées par la bléomycine. Les facteurs pro-inflammatoires, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et l’IL-1b augmentaient immédiatement le jour du traitement, tandis qu’après 3 jours de traitement à la bléomycine, l’expression de l’ARN messager de la ST2 et de l’IL-33 endogènes dans le tissu pulmonaire augmentait significativement, et les concentrations de TNF-a, d’IL-6 et d’albumine dans le BALF étaient réduites. La structure du tissu pulmonaire des souris surexprimant la ST2 traitées par la bléomycine restait presque normale. Par conséquent, la ST2 peut inhiber les dommages pulmonaires induits par la bléomycine à un stade précoce en inhibant la libération de cytokines inflammatoires et l’agrégation des neutrophiles, atténuant ainsi le degré de fibrose pulmonaire. Tajima et al ont trouvé que le niveau de ST2 sérique chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) stable n’était pas significativement différent par rapport aux témoins sains, tandis que le niveau de ST2 sérique chez les patients atteints de FPI exacerbée de manière aiguë augmentait significativement. De plus, les niveaux de sST2 sont associés à la lactate déshydrogénase et à la protéine C-réactive. Tajima et al croient que la ST2 joue un rôle dans le développement de la FPI.
En conclusion, en tant qu’inducteur important de cytokines Th2, l’IL-33, agissant via la ST2, a été documentée pour jouer un rôle important dans les maladies pulmonaires. Cependant, jusqu’à présent, son rôle n’a pas été pleinement compris. La voie IL-33/ST2 est une voie critique pour induire les mécanismes immunitaires associés, tandis que l’IL-33/sST2 semble neutraliser la signalisation IL-33/ST2. Par conséquent, des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider ces voies dans les maladies pulmonaires, soit en tant que nouveaux biomarqueurs, soit en tant que cibles thérapeutiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002007