Apparition tardive d’une maladie de stockage des lipides neutres due à une mutation rare du gène PNPLA2 chez un patient présentant une myopathie et une cardiomyopathie
La maladie de stockage des lipides neutres avec myopathie (NLSDM) est une maladie autosomique récessive rare causée par des mutations du gène PNPLA2. Ce gène code pour la lipase triglycéride adipocytaire (ATGL), une enzyme cruciale pour l’hydrolyse des triglycérides dans le tissu adipeux des mammifères et le fonctionnement des gouttelettes lipidiques (LDs). L’ATGL est localisée dans les LDs, mais son activité catalytique est entièrement perdue en présence de mutations du gène PNPLA2. La NLSDM se manifeste principalement par une myopathie progressive, une cardiomyopathie hypertrophique (HCM), une hépatomégalie, un diabète et une petite taille. Cependant, certains cas présentent une apparition plus tardive des symptômes musculaires. La faiblesse musculaire observée chez les patients atteints de NLSDM est attribuée à une altération de la dégradation lipolytique des réserves de triacylglycérol (TAG) musculaires, ce qui perturbe la production d’énergie. Une caractéristique de la NLSDM est la vacuolisation des leucocytes avec des LDs, connue sous le nom d’anomalie de Jordans, qui devrait inciter à un test génétique pour les mutations de l’ATGL.
Ce rapport présente le cas d’un homme chinois de 50 ans atteint de NLSDM, caractérisée par une HCM et une myopathie squelettique. Le patient a été admis à l’hôpital le 2 juillet 2019 en raison d’une faiblesse musculaire proximale progressive qui persistait depuis 21 ans. Dix ans avant son admission, il avait perdu la capacité de travailler et ne pouvait effectuer que des activités quotidiennes de base. Sept ans auparavant, il avait été diagnostiqué avec un « épaississement du septum ventriculaire, HCM apicale » par échocardiographie et avait des niveaux élevés de créatine kinase. À peu près à la même époque, il a commencé à ressentir des douleurs musculaires et articulaires intermittentes. L’examen physique a révélé une force musculaire proximale des membres supérieurs au niveau 2, avec une force musculaire distale au niveau 5. La force musculaire proximale du membre inférieur gauche était au niveau 4, et la force distale des membres inférieurs était au niveau 5. La dorsiflexion du pied gauche était au niveau 4. Le patient ne pouvait pas effectuer le test doigt-nez ou le test de rotation, bien que le test du tendon calcanéen soit précis. L’électromyographie et les tests de potentiels évoqués somatosensoriels n’ont montré aucune anomalie. Un examen pathologique du muscle quadriceps de la cuisse gauche a révélé une dépôt significatif de LDs, une atrophie des fibres musculaires et une coloration sombre de la cytochrome C oxydase, compatibles avec une myopathie. Le regroupement des types de fibres suggérait une implication des nerfs périphériques. Aucun changement pathologique typique d’une dystrophie musculaire ou d’une maladie musculaire inflammatoire n’a été observé. Le test génétique à l’époque n’a pas révélé de mutations dans le gène ETFDH. Des niveaux élevés d’acides organiques urinaires, tels que l’acide oxalique et l’acide 3-hydroxypropionique, indiquaient un trouble nutritionnel. Un traitement à la vitamine B2 et au complexe de vitamine B a été initié, mais les symptômes du patient ne se sont pas améliorés sur cinq ans, et sa faiblesse musculaire s’est aggravée. Six mois avant son admission, il avait besoin d’aide pour se lever et s’habiller. Cinq jours avant son admission, il a été retrouvé inconscient avec une cyanose et a subi un arrêt cardiaque, nécessitant une réanimation cardiopulmonaire. À son arrivée aux urgences, l’analyse des gaz du sang artériel a indiqué une pression partielle de dioxyde de carbone dépassant 140 mmHg. Une intubation endotrachéale et de la noradrénaline ont été administrées, et il a repris conscience deux heures plus tard. Une tomodensitométrie (CT) du cerveau n’a montré aucune anomalie, mais la CT thoracique a révélé une consolidation patchy bilatérale dans les lobes inférieurs des poumons. Le patient a été admis pour une évaluation du sevrage. Il avait des antécédents d’hypertension artérielle et s’était marié à 21 ans. Ses parents étaient décédés, et son frère cadet avait développé une faiblesse musculaire 30 ans auparavant.
À l’admission, les signes vitaux du patient étaient normaux. Il était éveillé, alerte et pleinement orienté. L’examen physique a révélé des râles humides dans les lobes inférieurs des deux poumons, une atrophie musculaire des extrémités, une force musculaire de niveau 2+ dans les membres supérieurs, une force musculaire de niveau 3 dans les membres inférieurs et des réflexes tendineux affaiblis. Les anomalies de laboratoire comprenaient un niveau d’alanine aminotransférase de 51 U/L (plage normale, <40 U/L), une hypoalbuminémie (niveau d'albumine de 29,1 g/L; plage normale, 35–52 g/L), un niveau d'isoenzyme de créatine kinase de 6,28 ng/mL (plage normale, 0,3–4 ng/mL) et un niveau de troponine I de 1,0 ng/mL (plage normale, <0,04 ng/mL). La bronchoscopie était généralement normale, avec une petite quantité de flegme blanc dans la trachée. La culture bactérienne du lavage bronchoalvéolaire a détecté Pseudomonas aeruginosa (5 × 10^3 unités formant des colonies par millilitre), qui était sensible aux céphalosporines et aux aminoglycosides. L'électrocardiogramme du patient a montré une élévation du segment ST dans les dérivations V1 et V2 et une dépression dans les dérivations V3 et V4. L'échocardiographie a révélé une HCM de l'apex cardiaque avec un épanchement péricardique, une cardiopathie congénitale avec une communication interauriculaire et un épaississement marqué de la paroi ventriculaire gauche. L'échographie du diaphragme a indiqué un amincissement bilatéral du diaphragme avec une paralysie du diaphragme gauche. L'échographie du quadriceps fémoral a montré des structures floues avec un angle de pennation indistinct.
Les consultations cardiologiques et neurologiques ont recommandé une biopsie myocardique pour déterminer la cause de la lésion myocardique inexpliquée et un test génétique pour identifier le type de maladie de dépôt lipidique. Un séquençage de l’exome entier a été effectué à l’aide d’échantillons d’ADN de sang périphérique. La caractérisation histochimique de la biopsie myocardique par coloration à l’hématoxyline-éosine a montré une dégénérescence vacuolaire des cardiomyocytes. La coloration de Masson a révélé une hyperplasie légère du tissu fibreux mésenchymateux. La microscopie électronique a confirmé une accumulation excessive de LDs et une augmentation des fibres de collagène interstitielles, sans signes d’altération mitochondriale ou d’accumulation de glycogène. Le séquençage de Sanger a validé une nouvelle mutation homozygote, c.187+1G>A, dans PNPLA2. Le dépistage familial a montré que le fils et la fille du patient étaient hétérozygotes pour cette mutation.
L’évaluation du sevrage par un essai de respiration spontanée (SBT) a échoué, car la saturation en oxygène est tombée à 80%, et le patient a ressenti une dyspnée évidente après cinq minutes. Une trachéotomie a été réalisée, et du céfopérazone sulbactam a été administré pour traiter une pneumonie nosocomiale. Des sondes gastriques ont été insérées pour la nutrition entérale. À sa sortie le 22 juillet 2019, le patient s’est vu prescrire une administration orale à long terme de butylphthalide, de L-carnitine, de vitamine B2 et de complexe de vitamine B.
La NLSDM a été génétiquement rapportée dans le monde entier, avec une dysfonction cardiaque observée dans de nombreux cas. Des études suggèrent que le sexe peut influencer l’expression clinique de la NLSDM, et les hommes et les femmes atteints de HCM peuvent mourir d’insuffisance cardiaque. Plus de 90% des patients atteints de NLSDM avec une implication cardiaque portent des mutations délétères de PNPLA2 qui entraînent une absence de production ou de fonction de la protéine ATGL. La déficience en ATGL conduit à l’accumulation de triglycérides réestérifiés dans les cardiomyocytes, provoquant une HCM et une insuffisance cardiaque. Les patients présentant des mutations faux-sens qui préservent partiellement l’activité lipase n’ont généralement pas d’implication cardiaque. Un suivi à long terme de la fonction cardiaque est essentiel pour ces patients. De plus, une hépatomégalie, un diabète et une pancréatite ont été rapportés chez les patients atteints de NLSDM, justifiant des examens biochimiques sanguins réguliers.
Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour la NLSDM. Bien que la carnitine orale ait montré une certaine amélioration, ces résultats n’ont pas été confirmés. La thérapie de remplacement enzymatique, comme utilisée dans la maladie de stockage du glycogène, pourrait être une option de traitement potentielle. Les agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)-α sont utilisés pour réduire les TAG sériques et mobiliser les lipides des LDs. Les avancées récentes incluent l’utilisation d’agonistes PPARγ, tels que le bézafibrate, qui ont montré des bénéfices dans les fibroblastes de patients atteints d’une déficience en carnitine palmitoyltransférase II. Dans les études humaines, le traitement par bézafibrate chez les individus atteints de NLSDM a significativement réduit la graisse cardiaque et musculaire. En cas de cardiopathie arythmogène sévère, un défibrillateur peut être nécessaire. L’exercice physique et la rééducation musculaire sont importants pour activer le métabolisme lipidique.
L’identification et l’analyse des mutations de PNPLA2 sont cruciales pour développer des thérapies plus efficaces et ciblées. Les rapports de NLSDM chez les individus chinois sont rares, et l’apparition survient généralement chez les adultes. Le séquençage des gènes de tous les membres de la famille du patient peut aider à déterminer une séparation de lignée commune. Les médecins devraient envisager les dystrophies musculaires comme un diagnostic différentiel pour un sevrage difficile causé par une faiblesse musculaire squelettique en présence de cardiomyopathies.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002004