Focus sur la Cardiotoxicité Induite par les Thérapies Anticancéreuses du Point de Vue des Oncologues

Le cancer et les maladies cardiovasculaires (CV) sont deux causes principales de morbidité et de mortalité dans le monde, partageant des facteurs de risque communs tels que le vieillissement, l’hypertension, le diabète et les facteurs liés au mode de vie. Avec l’amélioration de la survie des patients atteints de cancer grâce aux avancées thérapeutiques, l’incidence de la toxicité cardiovasculaire associée aux traitements anticancéreux a augmenté, nécessitant une approche multidisciplinaire pour atténuer ces risques. La cardio-oncologie, un domaine émergent, se concentre sur la prévention, la détection, la surveillance et la gestion de la toxicité CV pendant et après le traitement du cancer.

Types et Mécanismes de la Cardiotoxicité Induite par les Thérapies Anticancéreuses

La cardiotoxicité induite par les thérapies anticancéreuses varie en termes de physiopathologie, de présentation clinique et de réversibilité. Elle peut être classée en deux types principaux :

• Cardiotoxicité de Type I : Caractérisée par des dommages myocardiques irréversibles dus à la perte de cardiomyocytes, généralement causée par les anthracyclines (par exemple, la doxorubicine, l’épirubicine). Le risque est dose-dépendant, avec des doses cumulatives élevées (doxorubicine >250 mg/m², épirubicine >600 mg/m²) augmentant significativement la probabilité de lésions myocardiques. L’apoptose des myocytes, le stress oxydatif et la dysfonction mitochondriale contribuent à cette forme de toxicité.
• Cardiotoxicité de Type II : Associée à une dysfonction myocardique réversible sans mort cellulaire permanente, couramment observée avec les thérapies ciblées comme le trastuzumab. Les mécanismes impliquent des perturbations des voies de signalisation cellulaire, une angiogenèse altérée et une dysfonction mitochondriale. Contrairement au Type I, la fonction cardiaque se rétablit souvent après l’arrêt de l’agent responsable.

En plus de la chimiothérapie et des thérapies ciblées, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) et la radiothérapie introduisent des profils cardiotoxiques distincts :

• Cardiotoxicité liée aux ICIs : Causée par une activation immunitaire non spécifique, la myocardite est la manifestation la plus fréquente, survenant chez environ 0,09 % des patients recevant un ICI en monothérapie et 0,3 % avec des régimes combinés. Malgré sa faible incidence, les taux de mortalité approchent 50 %, avec des complications supplémentaires incluant des arythmies, des péricardites, des syndromes coronariens aigus et des morts subites cardiaques.
• Cardiotoxicité Induite par la Radiothérapie : L’exposition à la radiothérapie thoracique (>30 Gy) endommage l’endothélium vasculaire, les valves, le péricarde et les systèmes de conduction. Les effets tardifs, tels que la maladie coronarienne, la cardiomyopathie restrictive et la dysfonction valvulaire, peuvent se manifester des années après le traitement.

Les conséquences cliniques à long terme de ces toxicités impliquent principalement une dysfonction ventriculaire gauche et une insuffisance cardiaque (IC), avec une cardiotoxicité induite par la chimiothérapie définie comme une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) >10 % par rapport à la base ou une FEVG absolue <50–53 % selon les critères des lignes directrices.

Stratification des Risques et Évaluation de Base

L’identification des patients à haut risque avant l’initiation d’un traitement anticancéreux est cruciale. Les facteurs de risque varient selon la modalité de traitement :

1. Anthracyclines :

   • Seuils de dose cumulative.
   • Thérapies concomitantes (par exemple, trastuzumab, agents alkylants, radiothérapie thoracique).
   • Âges extrêmes (<10 ou >75 ans).
   • Conditions CV préexistantes (hypertension, diabète, FEVG de base <50 %).
   • Prédispositions génétiques (par exemple, polymorphismes dans les gènes de la NADPH oxydase ou de la réductase carbonylique).

2. Trastuzumab :

   • Exposition antérieure aux anthracyclines.
   • Intervalle court entre l’anthracycline et la thérapie anti-HER2.
   • Obésité, hypertension ou troponine de base élevée.

3. Radiothérapie :

   • Dose >30–35 Gy.
   • Volume cardiaque irradié important.
   • Chimiothérapie ou trastuzumab concomitants.

4. Toxicité liée aux ICIs :

   • Maladie CV préexistante.
   • Régimes d’ICIs en combinaison.

Les évaluations de base devraient inclure l’électrocardiographie (ECG), l’échocardiographie (mesurant la FEVG et la déformation longitudinale globale [GLS]), les biomarqueurs cardiaques (troponine, peptides natriurétiques) et le profil lipidique. Pour les candidats aux ICIs, des évaluations supplémentaires comme la créatine kinase, la protéine C-réactive et l’imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) sont recommandées en cas de symptômes CV.

Surveillance et Détection Précoce

Une surveillance continue pendant le traitement permet une identification précoce de la cardiotoxicité subclinique. Les protocoles de surveillance incluent :

• Anthracyclines : ECG et échocardiographie tous les 1–2 cycles, avec la FEVG et la GLS comme paramètres clés. Un dépistage post-traitement à 6–12 mois et tous les deux ans par la suite.
• Trastuzumab : Échocardiographie tous les 3 mois. Une réduction de la GLS >15 % par rapport à la base peut précéder une diminution de la FEVG.
• ICIs : Surveillance routinière de la troponine et de l’ECG, en particulier pendant les 3–6 premiers mois de traitement.

Des indicateurs subtils tels qu’une tolérance à l’exercice réduite, une tachycardie au repos ou des biomarqueurs élevés justifient une évaluation plus approfondie. La Figure Supplémentaire 1 (référencée dans l’article original) illustre la progression insidieuse d’une lésion subclinique à une IC manifeste, soulignant l’importance des évaluations en série.

Stratégies de Prévention Primaire et Secondaire

Prévention Primaire

Modifications du Mode de Vie : Régime alimentaire, arrêt du tabac, exercice aérobique et gestion du poids réduisent le risque CV de base.

Interventions Pharmacologiques :

• Dexrazoxane : Le seul cardioprotecteur approuvé par la FDA pour la toxicité induite par les anthracyclines, recommandé pour les patients recevant des doses cumulatives de doxorubicine >300 mg/m². Il chélate le fer, empêchant la formation de radicaux libres.
• Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC)/Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) : L’énalapril et le candésartan démontrent une efficacité dans la préservation de la FEVG pendant les thérapies à base d’anthracyclines et de trastuzumab. Cependant, l’essai PRADA n’a trouvé aucun bénéfice pour le candésartan combiné au métoprolol.
• β-Bloquants : Le carvédilol et le bisoprolol atténuent le remodelage adverse. L’essai OVERCOME a montré que l’énalapril plus le carvédilol réduisait les diminutions de la FEVG chez les patients à haut risque.
• Statines : L’atorvastatine peut atténuer le stress oxydatif induit par les anthracyclines.

Atténuation de la Radiothérapie : Des techniques comme la respiration bloquée en inspiration profonde et la protonthérapie minimisent l’exposition cardiaque.

Prévention Secondaire

L’initiation précoce d’un traitement de l’IC est cruciale une fois la cardiotoxicité détectée :

• IEC/ARA II et β-Bloquants : Agents de première ligne pour inverser la dysfonction ventriculaire. L’essai MANTICORE a démontré que le périndopril ou le bisoprolol préservait la FEVG chez les patients traités par trastuzumab.
• Diurétiques : Gèrent la surcharge volumique dans l’IC symptomatique.
• Thérapie par Dispositif : Les défibrillateurs cardioverteurs implantables (DCI) sont recommandés pour les survivants d’arythmies potentiellement mortelles avec une espérance de vie >1 an.

Pour la cardiotoxicité induite par le trastuzumab, le traitement de l’IC peut être arrêté après la normalisation de la FEVG, tandis que la dysfonction liée aux anthracyclines nécessite souvent un traitement à vie.

Perspectives des Essais Cliniques et Controverses

Les études prospectives mettent en lumière l’hétérogénéité des stratégies cardioprotectrices :

• L’essai OVERCOME (énalapril + carvédilol) a montré une préservation significative de la FEVG chez les patients atteints de malignités hématologiques recevant une chimiothérapie à haute dose.
• À l’inverse, l’essai PRADA (candésartan + métoprolol) n’a trouvé aucun bénéfice chez les patientes atteintes de cancer du sein suivant des régimes à base d’anthracyclines et de taxanes.
• L’essai CECCY n’a rapporté aucun effet préventif du carvédilol seul contre la toxicité des anthracyclines, soulignant la nécessité de thérapies combinées chez les cohortes à haut risque.

Directions Futures

La cardio-oncologie nécessite des modèles de soins collaboratifs centrés sur le patient, intégrant des outils de prédiction des risques, des biomarqueurs et des techniques d’imagerie avancées. Les priorités clés incluent :

• La validation des scores de risque incorporant des facteurs génétiques, cliniques et liés au traitement.
• L’optimisation des protocoles de surveillance utilisant des biomarqueurs et l’imagerie de déformation.
• L’exploration de nouveaux cardioprotecteurs ciblant les voies inflammatoires et métaboliques.

Conclusion

Les oncologues doivent équilibrer l’efficacité anticancéreuse avec la sécurité cardiovasculaire grâce à une évaluation rigoureuse des risques, une surveillance personnalisée et une intervention rapide. Le dexrazoxane, les IEC et les β-bloquants restent des thérapies de base, bien que des approches individualisées soient essentielles. Alors que la cardio-oncologie évolue, la collaboration multidisciplinaire améliorera les résultats de survie chez les patients atteints de cancer.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002133