Reprogrammation métabolique dans l’immunosuppression des macrophages associés aux tumeurs
Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) représentent une proportion majeure des cellules immunitaires au sein du microenvironnement tumoral (TME). Ces cellules présentent une plasticité remarquable, alternant entre des phénotypes pro-inflammatoires (de type M1) et immunosuppresseurs (de type M2). Dans la plupart des tumeurs solides, les TAM adoptent principalement un phénotype de type M2, favorisant la progression tumorale, l’angiogenèse et l’évasion immunitaire. La reprogrammation métabolique des TAM, induite par un TME appauvri en nutriments et hypoxique, joue un rôle clé dans le maintien de leurs fonctions immunosuppressives. Cette reprogrammation implique des modifications du métabolisme du glucose, des lipides, des acides aminés, ainsi que du fer et des nucléotides, créant une niche protumorale qui supprime l’immunité antitumorale.
Métabolisme du glucose dans les TAM
L’effet Warburg, caractérisé par une glycolyse aérobie accrue dans les cellules tumorales, entraîne une déplétion en glucose et une accumulation de lactate dans le TME. Les TAM s’adaptent en surexprimant la glycolyse tout en maintenant la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Le facteur inductible par l’hypoxie-1α (HIF-1α), stabilisé en conditions hypoxiques, régule l’expression d’enzymes glycolytiques comme le transporteur de glucose 1 (GLUT-1), l’hexokinase 2 (HK2) et la lactate déshydrogénase (LDH). Une glycolyse élevée dans les TAM répond non seulement à leurs besoins énergétiques, mais contribue aussi à l’acidification du TME via l’accumulation de lactate. Celui-ci active HIF-1α dans les TAM, stabilisant des voies comme TLR/NF-κB et PI3K/AKT/mTOR, qui renforcent la polarisation M2.
Paradoxalement, alors que les TAM dépendent initialement de la glycolyse, ils basculent vers l’OXPHOS aux stades tumoraux avancés. Cette flexibilité métabolique leur permet d’éviter la compétition avec les cellules tumorales pour le glucose, utilisant plutôt des lipides et acides aminés. La voie des pentoses phosphates (PPP) est cependant sous-régulée, réduisant les défenses antioxydantes et favorisant un phénotype protumoral.
Reprogrammation du métabolisme lipidique
Le métabolisme des lipides est central pour l’immunosuppression des TAM. Ces cellules présentent une absorption, un stockage et une β-oxydation des acides gras (FAO) accrus. Le récepteur CD36 facilite l’absorption lipidique, tandis que la carnitine palmitoyltransférase-1A (CPT1A), enzyme limitante de la FAO, est surexprimée. Les gouttelettes lipidiques s’accumulent via la dégradation des triglycérides (TG) en diglycérides (DG) et monoglycérides (MG) par la lipase hormono-sensible (HSL) et la monoacylglycérol lipase (MGLL). La perte de MGLL dans des modèles murins entraîne une accumulation de gouttelettes lipidiques, favorisant la polarisation M2.
Le métabolisme du cholestérol influence aussi les TAM. L’efflux de cholestérol via les transporteurs ABCA1 et ABCG1 réduit ses niveaux intracellulaires, amplifiant la signalisation IL-4 et supprimant les réponses à l’IFN-γ. Dans le cancer de l’ovaire, cet efflux corrèle avec la progression tumorale.
Le métabolisme des phospholipides génère des médiateurs protumoraux. L’acide arachidonique (AA) est converti par la cyclooxygénase-2 (COX-2) en prostaglandine E2 (PGE2), qui induit la sécrétion de chimiokines par les TAM, favorisant la croissance tumorale.
Altérations du métabolisme des acides aminés
Les TAM modifient leur métabolisme des acides aminés pour maintenir l’immunosuppression. Le métabolisme de l’arginine se divise en deux voies : l’arginase-1 (Arg-1) produit de l’ornithine et de l’urée, tandis que la NO synthase inductible (iNOS) génère du NO. Les TAM privilégient Arg-1, épuisant l’arginine extracellulaire et produisant de l’ornithine. Celle-ci est convertie en polyamines (putrescine, spermidine, spermine) par l’ornithine décarboxylase (ODC), stabilisant le phénotype M2.
Le catabolisme du tryptophane par l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) produit du kynurénine, activant le récepteur AHR pour favoriser les lymphocytes T régulateurs (Treg). Les TAM exprimant IDO inhibent la prolifération des lymphocytes T, un effet réversible par des inhibiteurs d’IDO.
Le métabolisme de la glutamine soutient la survie des TAM. La glutamine synthétase (GS) convertit le glutamate en glutamine, qui alimente le cycle de Krebs via l’α-cétoglutarate (α-KG). L’inhibition de GS induit un phénotype M1, réduisant l’activité protumorale. Dans les glioblastomes, la surexpression de GS dans les TAM corrèle avec la progression tumorale.
Métabolisme du fer et des nucléotides
Le fer influence la polarisation des TAM. Les TAM de type M2 exportent le fer via l’hème oxygénase-1 (HO-1), stabilisant HIF-1α. Un fer intracellulaire élevé favorise le phénotype M1. Dans le cancer du sein, les TAM enrichis en fer présentent des signatures pro-inflammatoires.
L’adénosine extracellulaire, issue du métabolisme des nucléotides, supprime l’immunité via le récepteur A2A. Dans des modèles de mélanome, le blocage de A2A réduit la croissance tumorale.
Cibler les voies métaboliques pour inverser l’immunosuppression
Les inhibiteurs de la glycolyse, comme le 2-déoxyglucose (2-DG), perturbent la polarisation M2 mais présentent une toxicité. Les inhibiteurs de mTOR sont efficaces précliniquement mais peuvent promouvoir l’angiogenèse.
Les inhibiteurs du métabolisme lipidique, comme l’étoxomir (inhibiteur de CPT1A) ou les statines, réorientent les TAM vers M1. La simvastatine réduit le cholestérol, améliorant les marqueurs M1. L’activation de E-FABP avec EI-05 augmente les gouttelettes lipidiques et la production d’IFN-β, inhibant la croissance tumorale.
Les inhibiteurs du métabolisme des acides aminés, comme le JHU083 (antagoniste de la glutamine), restaurent le phénotype M1. Les inhibiteurs d’Arg-1 revitalisent les lymphocytes T. Les inhibiteurs d’IDO (ex. épacadostat) potentialisent les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI).
Synergie avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
Les inhibiteurs de COX-2 (ex. célécoxib) réduisent PGE2 et PD-L1. Dans des modèles de mélanome, ils synergisent avec l’anti-PD-1. Les inhibiteurs de LDHA réduisent la production de lactate, contrecarrant l’upregulation de PD-L1. Dans les cancers triple-négatifs, miR-34a cible à la fois LDHA et PD-L1.
Conclusion
La reprogrammation métabolique des TAM est une caractéristique majeure de l’immunosuppression tumorale. Le ciblage de ces voies, seul ou combiné aux ICI, offre des perspectives thérapeutiques. Les recherches futures devront clarifier les interactions métaboliques entre cellules tumorales et TAM, optimiser la spécificité des inhibiteurs et comprendre leur dynamique spatio-temporelle.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000002426