Nouveaux biomarqueurs identifiant la cardiomyopathie hypertrophique et sa variante obstructive basés sur la métabolomique ciblée des acides aminés
La cardiomyopathie hypertrophique (HCM) est une maladie cardiaque génétique avec une prévalence mondiale allant de 1:500 à 1:200, affectant environ 20 millions de personnes dans le monde. Malgré sa prévalence élevée, seulement environ 10 % des cas d’HCM sont cliniquement identifiés, principalement par des techniques d’imagerie non invasives. L’HCM est caractérisée par une hypertrophie ventriculaire gauche qui ne peut être expliquée uniquement par les conditions de charge. Elle est une cause majeure de mort cardiaque subite (SCD), en particulier chez les jeunes athlètes, et impose des fardeaux émotionnels, sociaux, financiers et médicaux importants aux familles affectées.
L’HCM peut être classée en deux sous-types basés sur le gradient du tractus de sortie ventriculaire gauche (LVOTG) : l’HCM obstructive (HOCM) et l’HCM non obstructive (HNCM). L’HOCM est définie par un LVOTG de 30 mmHg ou plus, tandis que l’HNCM a un LVOTG en dessous de ce seuil. La gestion et le pronostic de ces deux sous-types diffèrent significativement, rendant une différenciation précise cruciale pour un traitement efficace. Cependant, le LVOTG est dynamique et influencé par des facteurs tels que la contractilité myocardique et la précharge, ce qui rend difficile le diagnostic et la différenciation précise de l’HOCM par rapport à l’HNCM.
Les méthodes de diagnostic actuelles pour l’HCM reposent fortement sur des modalités d’imagerie telles que l’échocardiographie, l’imagerie par résonance magnétique cardiaque et la tomodensitométrie, ainsi que sur des tests génétiques. Bien que ces méthodes soient efficaces, elles présentent plusieurs limites, notamment une variabilité interobservateur et intraobservateur élevée, des taux élevés de faux négatifs, des coûts élevés et une accessibilité limitée, en particulier dans les régions sous-développées. Ces limites soulignent la nécessité d’une approche plus objective, pratique et largement disponible pour le dépistage initial de l’HCM.
Les biomarqueurs circulants sont apparus comme des outils prometteurs pour le diagnostic précoce et le dépistage à grande échelle de diverses maladies. Cependant, les biomarqueurs pour le dépistage de l’HCM restent largement inexplorés. La métabolomique, en particulier la métabolomique ciblée des acides aminés (AA), a montré un potentiel dans la cartographie des changements de métabolites circulants et l’identification de biomarqueurs candidats pour les maladies cardiovasculaires. Étant donné que l’HCM est associée à un métabolisme dysrégulé, en particulier dans le métabolisme des AA myocardiques, cette étude visait à profiler les AA plasmatiques et leurs dérivés et à identifier des biomarqueurs potentiels pour le dépistage de l’HCM.
L’étude a inclus 166 participants, dont 57 témoins normaux (NCs), 57 cas d’HOCM et 52 cas d’HNCM, qui ont visité le Centre de Coopération Internationale pour l’HCM à l’Hôpital Xijing entre décembre 2019 et septembre 2020. Des échantillons plasmatiques ont été collectés et analysés en utilisant la chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse (HPLC–MS) basée sur la métabolomique ciblée des AA. Trois algorithmes de classification—forêt aléatoire (RF), machine à vecteurs de support (SVM) et régression logistique (LR)—ont été utilisés pour identifier des compositions spécifiques d’AA et de dérivés pour l’HCM et développer des modèles de dépistage pour discriminer l’HCM des NCs ainsi que l’HOCM de l’HNCM.
L’analyse univariée a révélé des différences significatives dans les niveaux de plusieurs AA et dérivés entre les groupes HCM et NC. Plus précisément, les niveaux de sérine, glycine, proline, citrulline, glutamine, cystine, créatinine, cystéine, choline et acide aminoadipique étaient significativement altérés chez les patients HCM par rapport aux NCs. En utilisant plusieurs algorithmes de sélection de caractéristiques, quatre AA et dérivés (proline, glycine, cystéine et choline) ont été identifiés comme des biomarqueurs potentiels pour discriminer les patients HCM des NCs. L’analyse de la courbe ROC pour ce panel (Panel A) a donné une aire sous la courbe ROC (AUC) de 0,83 dans l’ensemble d’entraînement et de 0,79 dans l’ensemble de validation, démontrant son efficacité à distinguer l’HCM des NCs.
En outre, l’étude a identifié 10 AA et dérivés (arginine, phénylalanine, tyrosine, proline, alanine, asparagine, créatine, tryptophane, ornithine et choline) avec des différences significatives entre l’HOCM et l’HNCM. Parmi ceux-ci, trois AA (arginine, proline et ornithine) ont été sélectionnés pour différencier les deux sous-groupes. L’analyse ROC pour ce panel (Panel B) a donné des valeurs AUC de 0,83 dans l’ensemble d’entraînement et de 0,82 dans l’ensemble de validation, indiquant son potentiel à distinguer l’HOCM de l’HNCM.
Les caractéristiques de base des participants à l’étude ont révélé des différences significatives entre les groupes HCM et NC. L’âge moyen des patients HCM était de 47,4 ans, contre 34,0 ans dans le groupe NC. Les hommes constituaient 72,5 % du groupe HCM, contre 43,9 % dans le groupe NC. L’indice de masse corporelle (IMC) et la pression artérielle systolique étaient également plus élevés dans le groupe HCM. Notamment, 36,7 % des patients HCM avaient des antécédents d’hypertension, contre aucun dans le groupe NC. Les données échocardiographiques ont montré des différences significatives dans le diamètre de l’oreillette gauche, l’épaisseur maximale de la paroi, le LVOTG au repos et le LVOTG à la provocation maximale entre les groupes HCM et NC.
Les profils plasmatiques d’AA et de dérivés étaient distincts entre les groupes HCM et NC, avec des corrélations significatives observées entre certains métabolites et paramètres cliniques. Par exemple, les niveaux d’ornithine étaient corrélés avec l’épaisseur maximale de la paroi, tandis que les niveaux d’arginine, phénylalanine, tyrosine, ornithine, proline, alanine, asparagine, créatine, tryptophane et choline étaient corrélés avec le LVOTG au repos. Ces résultats suggèrent qu’une dysmétabolisme systémique des AA et de leurs dérivés pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de l’HCM et que les changements dans les profils plasmatiques d’AA et de dérivés pourraient servir de biomarqueurs potentiels pour le dépistage de l’HCM.
Le modèle de dépistage développé pour discriminer l’HCM des NCs (Panel A) incluait la proline, la glycine, la cystéine et la choline. Le modèle de régression logistique (LR) pour ce panel a démontré une efficacité discriminative élevée, avec une AUC de 0,83 dans l’ensemble d’entraînement et de 0,79 dans l’ensemble de validation. La formule de dépistage pour le Panel A a été dérivée comme suit : Y = 1/(1 + e^-Z), où Z = 0,63 – 0,68 proline – 1,24 glycine + 1,01 cystéine + 1,05 choline. La valeur de coupure optimale pour la classification était de 0,54, avec une précision de 0,78, une sensibilité de 0,80 et une spécificité de 0,75.
L’analyse de sensibilité stratifiée par âge, sexe et IMC a montré des valeurs AUC cohérentes dans tous les sous-groupes, indiquant que ces facteurs avaient une influence limitée sur l’efficacité discriminative du modèle. De plus, les antécédents d’hypertension n’ont pas significativement affecté la performance du modèle, car l’analyse de sous-groupe des patients HCM avec et sans hypertension a donné des valeurs AUC similaires.
Le modèle de dépistage développé pour discriminer l’HOCM de l’HNCM (Panel B) incluait l’arginine, la proline et l’ornithine. Le modèle LR pour ce panel a démontré une efficacité discriminative élevée, avec une AUC de 0,83 dans l’ensemble d’entraînement et de 0,82 dans l’ensemble de validation. La formule de dépistage pour le Panel B a été dérivée comme suit : Y = 1/(1 + e^-Z), où Z = 0,11 + 0,73 arginine – 0,39 proline – 1,11 * ornithine. La valeur de coupure optimale pour la classification était de 0,53, avec une précision de 0,80, une sensibilité de 0,81 et une spécificité de 0,79.
Les résultats de l’étude mettent en lumière le potentiel des profils plasmatiques d’AA et de dérivés comme biomarqueurs non invasifs pour le dépistage et le diagnostic de l’HCM. Les profils métaboliques distincts observés chez les patients HCM par rapport aux NCs, ainsi qu’entre les patients HOCM et HNCM, fournissent des informations précieuses sur les altérations métaboliques associées à l’HCM. Les modèles de dépistage développés dans cette étude offrent une approche pratique et objective pour le dépistage initial de l’HCM, en particulier dans les milieux à ressources limitées.
L’étude éclaire également les mécanismes potentiels sous-jacents aux changements métaboliques observés dans l’HCM. Plusieurs AA et dérivés identifiés dans l’étude ont été impliqués dans la pathologie cardiovasculaire. Par exemple, la choline a été montrée pour améliorer la dysfonction cardiaque en régulant le métabolisme des corps cétoniques et des acides gras, tandis que la glycine favorise la synthèse du glutathion, un antioxydant qui réduit le stress oxydatif. La proline a été rapportée pour améliorer le remodelage myocardique et réduire la taille de l’infarctus après un infarctus du myocarde. Ces résultats suggèrent que la dysrégulation du métabolisme des AA pourrait contribuer à la pathogenèse de l’HCM et que cibler ces voies métaboliques pourrait offrir un potentiel thérapeutique.
Malgré ses résultats prometteurs, l’étude présente plusieurs limites. Premièrement, elle a été menée dans un seul centre, ce qui peut limiter la généralisabilité des résultats. Deuxièmement, la taille de l’échantillon était relativement petite, ce qui peut affecter la robustesse des résultats. Troisièmement, la compréhension mécanistique des métabolites différentiels des AA impliqués dans la physiopathologie de l’HCM reste incertaine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les changements dans les profils plasmatiques d’AA et de dérivés contribuent à la progression de la maladie. Quatrièmement, l’étude a utilisé la métabolomique ciblée des AA, qui pourrait ne pas capturer l’ensemble des changements métaboliques dans l’HCM. La métabolomique non ciblée pourrait fournir une vue plus complète des altérations métaboliques associées à l’HCM. Enfin, l’étude n’a pas inclus de tests génétiques pour tous les participants, ce qui pourrait fournir des informations supplémentaires sur la relation entre le génotype et le phénotype dans l’HCM.
En conclusion, cette étude a délimité les profils plasmatiques distincts d’AA et de dérivés chez les patients HCM par rapport aux NCs et a identifié des biomarqueurs potentiels pour le dépistage et le diagnostic de l’HCM. Les modèles de dépistage développés dans cette étude offrent une approche pratique et objective pour le dépistage initial de l’HCM, en particulier dans les milieux à ressources limitées. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider ces résultats dans des études multicentriques plus larges et pour explorer le potentiel thérapeutique du ciblage du métabolisme des AA dans l’HCM.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002279