Perspectives de la stratégie de gestion génétique des maladies cardiovasculaires héréditaires en Chine
Les maladies cardiovasculaires héréditaires (MCVh) constituent une menace majeure pour la santé humaine et engendrent un fardeau économique important à l’échelle mondiale. Ces pathologies, souvent causées par des altérations génétiques, représentent des facteurs de risque majeurs pour de nombreuses MCV. Généralement contrôlées par une paire d’allèles, elles affectent les descendants selon les principes mendéliens, qu’elles résultent de dommages primaires isolés ou de lésions secondaires associées à d’autres syndromes ou carences. À ce jour, des centaines de MCVh ont été identifiées. Les progrès des technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) ont permis un diagnostic moléculaire rapide et précis en pratique clinique. De plus, des avancées significatives ont été réalisées dans les thérapies ciblées et les dispositifs d’assistance, désormais utilisés en clinique. Cependant, il n’existe toujours pas de stratégie entièrement efficace pour la prise en charge des MCVh. Par conséquent, le développement de meilleures approches thérapeutiques reste une priorité.
Les troubles génétiques héréditaires touchent environ 1 nouveau-né vivant sur 50. La restauration des gènes altérés constitue un axe de recherche majeur depuis plus de trois décennies. Actuellement, le principal obstacle au développement de thérapies géniques réside dans l’optimisation de l’efficacité et de la sécurité de la restauration fonctionnelle des gènes.
Nouvelles approches de thérapie génique
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Ajout/remplacement de gènes
Dans les années 1980, le transfert de gènes par voie intracoronarienne a marqué les débuts de la thérapie génique pour les MCV. Depuis 20 ans, les progrès technologiques ont été notables. Initialement, des stratégies d’ajout de copies fonctionnelles de gènes ont conduit au concept de remplacement génique. Celui-ci vise à substituer le gène défectueux par de nouvelles séquences nucléotidiques (ARN ou ADN), utilisant des vecteurs viraux ou non viraux. L’amélioration des vecteurs a rendu l’ajout génique par recombinaison non homologue plus viable. Par exemple, Wang et al. et Thompson et al. ont démontré la réexpression du gène Tafazzin via un vecteur AAV dans un modèle murin du syndrome de Barth, améliorant la fonction contractile des cardiomyocytes. Néanmoins, la taille limitée des vecteurs restreint le transfert de grands gènes, et les promoteurs originaux régulent rarement les gènes ajoutés. -
Inhibition/déplétion génique
L’inhibition génique est utilisée dans plusieurs pathologies. Les oligonucleotides antisens (ASO), les ARN interférents (ARNsi) et les micro-ARN sélectionnés ont été testés dans des essais cliniques. L’inclisiran (ALN-PCSsc), approuvé en essai clinique, est un agent ARNi à action prolongée ciblant la PCSK9 pour réduire le LDL-cholestérol. Lors d’un essai de phase III, il a réduit le LDL de 50 % pendant au moins 6 mois. Aucun produit ARNi n’est cependant disponible pour les MCVh. -
Édition génique
Les nucléases à doigts de zinc et TALEN ont permis l’édition génique in vivo il y a une décennie, mais leur développement est complexe et variable en activité. -
CRISPR/Cas9
L’édition via CRISPR/Cas9 et la réparation par jonction d’extrémités non homologue (NHEJ) ont été testées en clinique. Le NTLA-2001, premier agent d’édition approuvé (basé sur CRISPR/Cas9), réduit jusqu’à 97 % la transthyrétine (TTR) pathologique dans l’amylose.
La réparation dirigée par homologie (HDR) permet des modifications précises (insertions, délétions, remplacements). Zhao et al. ont corrigé le gène LdlrE208X dans un modèle murin d’hypercholestérolémie familiale, réduisant le cholestérol et l’athérosclérose malgré un faible taux de correction (6 %). Récemment, une équipe a combiné CRISPR/Cas9 et HDR via AAV dans des cardiomyocytes, atteignant 45 % d’efficacité, ouvrant la voie à des thérapies précises.
Éditeurs de bases et édition primaire
Les éditeurs de bases (CBEs et ABEs) modifient les paires de nucléotides sans couper l’ADN. En 2016, Komor et al. ont décrit les CBEs convertissant la cytosine en thymine, suivis des ABEs (A→G) en 2017. Lan et al. ont appliqué les ABEs dans un modèle murin de cardiomyopathie hypertrophique (Myh6 c.1211C>T), montrant une efficacité élevée in utero. Olson et al. ont récemment inhibé l’oxydation de la CaMKIId via CRISPR pour traiter les cardiopathies.
L’édition primaire (PE), introduite en 2019, permet des modifications étendues (substitutions, délétions jusqu’à 80 pb, insertions jusqu’à 44 pb) sans cassure double brin. Chen et al. ont amélioré son efficacité. Bien qu’aucune étude sur les MCVh n’ait été publiée, le PE pourrait surpasser les limites de l’édition de bases.
Perspectives pour un projet de thérapie génique en Chine
Malgré une incidence faible, le nombre absolu de patients atteints de MCVh en Chine est élevé. Pour relever ce défi, les mesures suivantes sont proposées :
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Utilisation optimale des tests génétiques
Établir une cartographie des mutations hotspots et une base de données nationale pour guider les diagnostics et les traitements. -
Stratégies intégrées de délivrance génique
Sélectionner des méthodes (ajout, inhibition, édition) et des vecteurs adaptés aux mutations fréquentes, facilitant une production industrielle. -
Validation préclinique et éthique
L’approbation éthique et les protocoles validés sont essentiels pour une translation clinique sécurisée. -
Suivi continu des patients
Créer un réseau de centres médicaux collaboratifs pour des essais cliniques structurés.
Conclusion
Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) permet aux couples à risque d’avoir des enfants exempts de gènes de susceptibilité. Bien que la thérapie génique soit prometteuse pour les MCVh, son application clinique nécessite des recherches approfondies. Avec des efforts soutenus, une prise en charge optimisée des MCVh émergera comme un axe central de la médecine personnalisée.
doi : 10.1097/CM9.0000000000002804