Virémie de bas niveau chez les patients atteints d’hépatite B chronique traités par analogues nucléosidiques

Introduction

L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) demeure un défi sanitaire mondial, touchant plus de 257 millions de personnes. L’hépatite B chronique (HBC) peut évoluer vers des complications hépatiques sévères, notamment la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les traitements par analogues nucléosidiques/nucléotidiques (NUC) tels que l’entécavir (ETV), le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) et le ténofovir alafénamide (TAF) inhibent la réplication virale et réduisent la progression de la maladie. Cependant, une proportion significative de patients présente une virémie de bas niveau (LLV) — des taux persistants ou intermittents d’ADN du VHB inférieurs à 2 000 UI/mL après 48 semaines de traitement. Ce phénomène soulève des interrogations sur ses implications cliniques, sa prise en charge et ses mécanismes sous-jacents.

Définition de la LLV

La LLV est définie par la détection d’ADN du VHB (10–2 000 UI/mL) chez des patients sous traitement antiviral depuis ≥48 semaines. Elle se subdivise en LLV persistante (détection continue sans réponse virologique complète [CVR, ADN <10–20 UI/mL]) et LLV intermittente (détections épisodiques après une CVR transitoire). Les directives actuelles manquent de consensus, bien que l’AASLD reconnaisse l’ADN <2 000 UI/mL comme LLV. Les progrès des tests d’amplification nucléique permettent une stratification en deux sous-groupes : « LLV » (20–2 000 UI/mL) et « virémie très faible » (10–19 UI/mL). Les facteurs tels que la mauvaise observance, les interactions médicamenteuses et les mutations de résistance doivent être exclus avant le diagnostic de LLV.

Réplication virale et progression de la maladie

Le VHB se réplique via l’ADN circulaire fermé de manière covalente (cccADN), forme épisomale stable dans les noyaux des hépatocytes. Les NUC inhibent la transcriptase inverse mais n’agissent pas directement sur le cccADN, permettant une réplication résiduelle. Des études montrent qu’un ADN du VHB même faible (<2 000 UI/mL) corrèle avec des lésions hépatiques. Par exemple, l’étude REVEAL a révélé un risque de CHC 2,7 fois plus élevé chez les patients HBeAg-négatifs avec ADN >2 000 UI/mL. Les biopsies hépatiques indiquent que 62 % des patients HBeAg-négatifs avec ADN ≤2 000 UI/mL présentent des anomalies histologiques significatives (score d’Ishak ≥2). Ces données soulignent qu’une suppression virale incomplète perpétue les lésions hépatiques.

Épidémiologie et facteurs de risque

Les études en vie réelle rapportent une LLV chez 20–40 % des patients sous NUC. En Chine, une enquête nationale portant sur 21 614 patients a identifié une LLV dans 20 % des cas. Les facteurs de risque incluent :

• Caractéristiques initiales : taux élevés d’ADN du VHB, positivité de l’HBeAg, cirrhose.
• Facteurs liés au traitement : réponse virologique retardée (ADN ≥20 UI/mL à 6 mois) et utilisation de NUC non de première ligne.
• Facteurs liés à l’hôte : faibles taux d’ALT (<100 U/L), prolifération hépatocytaire réduite, déficit immunitaire.

Une étude coréenne sur des patients traités par ETV a identifié la positivité de l’HBeAg et la cirrhose comme prédicteurs indépendants de LLV. De même, des taux initiaux d’HBsAg >1 000 UI/mL et d’ADN >6 log₁₀ UI/mL réduisent les chances de CVR.

Conséquences cliniques de la LLV

La LLV persistante est associée à des issues défavorables, notamment chez les cirrhotiques :

• Progression fibrosante : Les patients avec LLV (20–200 UI/mL) après 78 semaines d’ETV ont un risque 4,84 fois plus élevé de progression fibrosante.
• Risque de CHC : Chez les cirrhotiques sous ETV, l’incidence cumulative du CHC à 5 ans était de 23,4 % avec LLV vs 10,3 % en cas de réponse virologique maintenue (MVR).
• Réversion de la cirrhose : Parmi 200 cirrhotiques compensés, les taux de réversion à 5 ans étaient de 39,8 % (MVR) vs 10,6 % (LLV).
• Mortalité : Les patients atteints de CHC et LLV présentaient un risque de mortalité 1,71 fois plus élevé.

Ces résultats montrent que la LLV annule les bénéfices du traitement antiviral.

Mécanismes sous-jacents à la LLV

La persistance du cccADN est centrale dans la LLV. Les NUC bloquent la réplication mais ne ciblent pas le cccADN. Les mécanismes clés incluent :

1. Stabilité du cccADN : Persiste dans les hépatocytes quiescents, échappant à l’immunité et aux NUC.
2. Prolifération hépatocytaire altérée : La régénération hépatique réduit le cccADN via dilution mitotique. Cependant, les patients avec LLV présentent souvent des ALT basses, limitant ce processus.
3. Résistance aux médicaments : Rare avec les NUC de première ligne, mais des mutations préexistantes (ex : résistance à la lamivudine) peuvent contribuer.
4. Régulation négative du NTCP : Les hépatocytes proliférants réduisent l’expression du récepteur d’entrée du VHB (NTCP), limitant les nouvelles infections mais sans éliminer le cccADN.

Stratégies de prise en charge

Les directives actuelles offrent peu de recommandations spécifiques. Approches principales :

1. Surveillance de l’observance : Vérifier l’adhésion avant toute modification thérapeutique.
2. Intensification du traitement :
   • Passage au TAF : Chez les patients sous ETV, le TAF a permis une CVR dans 62,7 % des cas vs 9,3 % avec ETV continu.
   • Thérapie combinée : ETV + TDF améliore les taux de CVR chez les HBeAg-positifs avec ADN initial élevé (8 log₁₀ UI/mL).
3. Stratification du risque : Utiliser des modèles prédictifs de CHC (ex : PAGE-B, CU-HCC) pour identifier les patients à haut risque.

L’AASLD recommande de maintenir les NUC de première ligne en cas de LLV, tandis que l’EASL propose un passage à l’association TAF/ETV si l’ADN stagne (69–2 000 UI/mL).

Conclusion

La LLV représente un défi majeur dans la prise en charge de l’HBC, touchant 20–40 % des patients sous NUC. Son association avec la fibrose, la cirrhose et le CHC souligne la nécessité d’une suppression virale complète. Les mécanismes comme la persistance du cccADN et la faible prolifération hépatocytaire expliquent sa résistance aux thérapies actuelles. Les nouvelles stratégies (passage au TAF, associations) sont prometteuses. Des recherches futures devront clarifier les mécanismes moléculaires et optimiser les traitements pour éliminer le cccADN, améliorant ainsi le pronostic à long terme.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001793