USP25 favorise la progression du carcinome hépatocellulaire en interagissant avec TRIM21 via la voie de signalisation Wnt/β-caténine
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l’une des tumeurs malignes les plus fréquentes au monde, caractérisée par une incidence et une mortalité élevées. Malgré les progrès thérapeutiques, le pronostic des patients reste sombre, principalement en raison des taux élevés de récidive et de métastases. Comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la progression du CHC est donc crucial pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette étude explore le rôle de l’ubiquitine-specific peptidase 25 (USP25) dans la progression du CHC et son interaction avec TRIM21 via la voie Wnt/β-caténine.
USP25 est surexprimé dans le CHC et corrélé à un mauvais pronostic
L’analyse des bases de données TCGA et ICGC a révélé une surexpression significative d’USP25 dans les tissus de CHC par rapport aux tissus normaux adjacents. Cette surexpression a été confirmée par Western blot dans six lignées cellulaires de CHC (HepG2, HuH7, SMMC7721, Bel7402, MHCC97H et PLC/PRF/5) comparées à la lignée hépatocytaire normale L-O2. La base CCLE a également validé l’expression élevée d’USP25 dans les cellules de CHC.
L’analyse de survie (Kaplan-Meier) a montré qu’une expression élevée d’USP25 était associée à une survie globale réduite. De plus, une faible méthylation du promoteur d’USP25 corrélait avec un grade tumoral plus avancé, suggérant une régulation épigénétique. USP25 était également positivement corrélé au nombre de métastases ganglionnaires, soulignant son implication dans l’agressivité tumorale.
USP25 promeut la prolifération, la migration et l’invasion des cellules de CHC in vitro
Des lignées surexprimant ou inhibant USP25 (HepG2 et MHCC97H) ont été générées. La surexpression d’USP25 a augmenté la prolifération (tests de formation de colonies, CCK-8, EdU), la migration (essais Transwell et cicatrisation) et l’invasion, tandis que son inhibition a produit l’effet inverse. Le Western blot a confirmé une régulation à la hausse des protéines PCNA (prolifération), MMP2 et MMP9 (invasion) lors de la surexpression d’USP25.
USP25 régule la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans les cellules de CHC
La surexpression d’USP25 a induit une augmentation des marqueurs mésenchymateux (N-cadhérine, Vimentine, Snail) et une diminution de l’E-cadhérine (marqueur épithélial), tandis que l’inhibition d’USP25 a inversé ce profil. Ces résultats indiquent qu’USP25 active la TEM, un mécanisme clé de la progression tumorale.
USP25 active la voie Wnt/β-caténine pour stimuler la progression du CHC
L’immunofluorescence et le fractionnement cellulaire ont montré que la surexpression d’USP25 augmentait la localisation nucléaire de la β-caténine, médiateur central de la voie Wnt. L’expression des gènes cibles (β-caténine, C-myc, Cycline D1) était uprégulée, tandis que les inhibiteurs de la voie (Axin2, APC, GSK3β) étaient downrégulés. L’inhibiteur XAV939 a annulé les effets d’USP25 sur les protéines de la TEM, confirmant le rôle central de la voie Wnt/β-caténine.
Interaction USP25-TRIM21 et activation de la voie Wnt/β-caténine
Le criblage protéomique a identifié TRIM21 comme partenaire d’USP25. La corrélation positive entre USP25 et TRIM21 (TCGA) et leur interaction physique (Co-IP) ont été validées. La surexpression de TRIM21 dans des cellules USP25-knockdown a restauré les capacités migratoires et invasives, ainsi que l’expression de MMP2, MMP9 et des protéines Wnt/β-caténine, indiquant que TRIM21 médie les effets d’USP25.
USP25 stimule la croissance tumorale in vivo
Dans un modèle murin de CHC induit par le N-diéthylnitrosamine (DEN), les souris USP25-/- ont présenté un rapport poids foie/poids corporel, un nombre de tumeurs et une surface tumorale réduits par rapport aux témoins WT. Les tissus hépatiques des souris WT/DEN montraient une désorganisation architecturale, une augmentation du rapport nucléocytoplasmique et des nodules métastatiques pulmonaires. L’immunohistochimie a confirmé une régulation négative de l’E-cadhérine et une surexpression de la β-caténine dans le groupe WT/DEN.
Discussion
Cette étude identifie USP25 comme un acteur clé de la progression du CHC via son interaction avec TRIM21 et l’activation de la voie Wnt/β-caténine. USP25, surexprimé dans les tumeurs agressives, régule la TEM et les processus invasifs. Son association avec TRIM21, une ligase E3, suggère un mécanisme de déstabilisation des inhibiteurs de la voie Wnt par déubiquitination. Ces résultats positionnent USP25 comme cible thérapeutique prometteuse pour le CHC.
Conclusion
USP25, en modulant la voie Wnt/β-caténine via TRIM21, favorise l’agressivité et les métastases du CHC. Son inhibition pourrait constituer une stratégie innovante pour améliorer le pronostic des patients. Des études précliniques supplémentaires sont nécessaires pour valider son potentiel thérapeutique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002714