Une Femme de 42 Ans Présentant une Leucodystrophie 4H Causée par une Mutation Homozygote du Gène POLR3A
La leucodystrophie 4H est une maladie héréditaire rare caractérisée par la triade associant hypomyélinisation, hypogonadisme hypogonadotrope et hypodontie. Elle est causée par des mutations des gènes POLR3A ou POLR3B, codant des sous-unités de l’ARN polymérase III. Ce rapport décrit le premier cas en Chine d’une femme de 42 ans atteinte de leucodystrophie 4H portant une mutation homozygote de POLR3A (c.1911+18C>T), apportant des éclairages sur l’évolution clinique, les défis diagnostiques et les bases génétiques de cette pathologie.
Présentation Clinique et Évolution de la Maladie
La patiente, née de parents non consanguins sans antécédents familiaux de troubles neurologiques, a présenté une évolution prolongée et atypique. Les premiers signes d’hypodontie sont apparus à l’âge de 1 an, avec une éruption dentaire retardée et une absence de dents permanentes à 5 ans. Un arrêt de croissance est survenu à 15 ans, entraînant une taille finale inférieure à 150 cm. Notamment, ses fonctions cognitives sont restées intactes jusqu’à 35 ans, âge auquel un léger déclin intellectuel est apparu. Une aménorrhée secondaire s’est développée à 38 ans, suivie d’une ataxie cérébelleuse progressive à 39 ans, altérant graduellement son autonomie à 42 ans.
L’examen clinique a révélé une petite taille (<150 cm), une dysplasie dentaire et une ataxie cérébelleuse. L’évaluation neurologique n’a montré ni nystagmus ni atrophie optique, avec un score MMSE de 19 indiquant un déclin cognitif léger. Malgré ces déficits, la patiente avait des antécédents reproductifs normaux, ayant accouché d’un fils en bonne santé par césarienne à 23 ans. Son fils et son frère, asymptomatiques, étaient porteurs hétérozygotes de la mutation POLR3A.
Examens Diagnostiques
Données Endocriniennes et d’Imagerie :
L’échographie pelvienne a montré un utérus post-ménopausique. Les dosages hormonaux ont confirmé l’hypogonadisme hypogonadotrope, avec des taux réduits de FSH et de LH (Tableau Supplémentaire 1). L’IRM cérébrale a mis en évidence une hypomyélinisation diffuse de la substance blanche sur les séquences T2 et FLAIR, associée à une atrophie corticale globale en T1 (Figure 1A, 1B). Les radiographies panoramiques dentaires ont confirmé l’hypodontie, avec des racines courtes et une éruption anormale (Figure Supplémentaire 2A, 2B).
Analyse Génétique :
Le séquençage de l’exome entier a identifié une mutation homozygote de POLR3A (c.1911+18C>T), située dans l’intron 13. Le séquençage Sanger a validé ce variant chez la probante et confirmé le statut hétérozygote chez son fils et son frère (Figure Supplémentaire 3A–C). Cette mutation, répertoriée dans OMIM (#607694), a été classée pathogène selon les critères de l’ACMG. Bien que les tests génétiques parentaux soient indisponibles, l’hétérozygotie du frère et les phénotypes sains des parents soutiennent un mode de transmission récessif.
Considérations Diagnostiques
Le diagnostic de leucodystrophie 4H a été retenu sur la base des éléments cliniques, d’imagerie et génétiques :
- Triade Symptomatique : La patiente présentait une hypomyélinisation à l’IRM, un hypogonadisme hypogonadotrope et une hypodontie.
- Validation Génétique : La mutation homozygote de POLR3A, connue pour être associée à la maladie, a confirmé le diagnostic.
- Exclusion des Diagnostics Différentiels : Les autres leucodystrophies (ex. maladie de Pelizaeus-Merzbacher) et syndromes d’hypogonadisme congénital ont été écartés par tests génétiques et corrélation clinique.
Progression de la Maladie et Prise en Charge
L’apparition tardive des symptômes neurologiques contraste avec les présentations pédiatriques habituelles de la leucodystrophie 4H. Les premiers signes (hypodontie, retard de croissance) sont apparus dans l’enfance, mais le déclin neurologique majeur a été retardé de plusieurs décennies, soulignant la variabilité phénotypique des mutations de POLR3A.
Un traitement hormonal substitutif (THS) a été proposé pour l’hypogonadisme, bien que le rapport ne précise pas si la patiente l’a initié. Des études antérieures suggèrent que le THS améliore la qualité de vie en corrigeant les déficits hormonaux.
Implications pour la Pratique Clinique
- Diagnostic Précoce : Les manifestations non neurologiques (anomalies dentaires, retard de croissance) doivent alerter, notamment dans les régions où l’accès aux tests génétiques est limité.
- Conseil Génétique : Les familles doivent être informées du risque de récurrence (25 %) et bénéficier de tests de portage.
- Prise en Charge Multidisciplinaire : Une collaboration entre neurologues, endocrinologues, dentistes et généticiens est essentielle.
Questions Non Résolues et Perspectives
- Corrélations Génotype-Phénotype : L’impact de la mutation c.1911+18C>T sur la fonction de l’ARN polymérase III reste à élucider.
- Évolution à Long Terme : La préservation de la fertilité et la progression neurologique tardive nécessitent des études longitudinales.
- Stratégies Thérapeutiques : Aucun traitement curatif n’existe, mais la recherche sur la biologie de l’ARN polymérase III pourrait identifier des cibles moléculaires.
Conclusion
Ce cas élargit le spectre géographique et phénotypique de la leucodystrophie 4H, soulignant l’importance du dépistage génétique chez les adultes présentant un déclin neurologique inexpliqué. L’identification d’une nouvelle mutation de POLR3A en Chine reflète la prévalence mondiale de cette maladie et la nécessité d’une meilleure reconnaissance clinique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000328