Un variant génétique dans le gène immunitaire ERAP1 influence le pronostic du cancer colorectal
Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent et une cause majeure de décès liés au cancer dans le monde. Malgré les avancées thérapeutiques, la mortalité du CCR continue d’augmenter en Chine. Les stratégies cliniques actuelles reposent principalement sur le système de classification TNM, mais les réponses individuelles aux traitements varient considérablement parmi les patients au même stade tumoral. Cette hétérogénéité souligne la nécessité d’identifier de nouveaux biomarqueurs pour prédire le pronostic et guider les traitements personnalisés.
Des études récentes ont mis en évidence des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés à la progression de plusieurs cancers, dont le CCR. Certains SNP influencent la pharmacocinétique, l’immunité de l’hôte et la réponse aux médicaments. Cependant, les mécanismes biologiques sous-jacents restent mal compris. L’analyse des locus de caractères quantitatifs d’expression (eQTL), reliant les variants génétiques à l’expression des gènes, offre un outil pour relier génotypes et phénotypes.
Cette étude a exploré le lien entre les variations génétiques fonctionnelles et le pronostic du CCR, en se focalisant sur le gène immunitaire ERAP1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 1). Des données génomiques de TCGA (The Cancer Genome Atlas) ont permis d’identifier 3069 paires SNP-gène (taux de fausse découverte [FDR] < 0,05), dont 361 gènes cibles eQTL. Une analyse de Kaplan-Meier a révélé que six gènes (LARS2, PSRC1, TFB1M, TTC12, ERAP1, RNF157) étaient associés à la survie globale (SG) dans les ensembles de données TCGA et GSE39582. Une faible expression de ces gènes corrélait avec une SG plus courte.
L’expression de ces six gènes était liée à 46 eQTL. Une prédiction fonctionnelle a identifié sept SNP potentiellement fonctionnels (rs12088168, rs13074123, rs34750, rs1334688, rs7107223, rs74254475, rs71630754). Parmi eux, rs34750 et rs71630754 sont situés dans ERAP1. Une étude de cohorte portant sur 907 patients chinois atteints de CCR a montré que l’allèle A de rs71630754 était associé à une survie plus courte que l’allèle G (rapport de risque [HR] = 1,37 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,12–1,67). Ce résultat a été validé dans la cohorte UK Biobank.
Des expériences fonctionnelles ont démontré que l’allèle A de rs71630754 réduisait l’expression d’ERAP1 via une interaction avec le promoteur du gène, probablement en augmentant la liaison du facteur de transcription TCF3, un répresseur transcriptionnel. Des essais de luciférase et des tests de retard sur gel (EMSA) ont confirmé ce mécanisme. De plus, une faible expression d’ERAP1 corrélait avec une infiltration réduite de lymphocytes T CD8+ dans le microenvironnement tumoral, phénomène validé par les algorithmes CIBERSORT et TIMER.
Ces résultats suggèrent que le SNP rs71630754 module le pronostic du CCR en régulant ERAP1, influençant ainsi l’immunité antitumorale. Bien que cinq autres gènes (TFB1M, TTC12, RNF157, PSRC1, LARS2) aient été associés au pronostic, leurs mécanismes régulateurs restent à élucider.
En conclusion, cette étude identifie des variants génétiques affectant le pronostic du CCR et valide le rôle fonctionnel de rs71630754 dans la régulation d’ERAP1. Ces découvertes enrichissent la compréhension des bases génétiques du CCR et ouvrent des perspectives pour des modèles pronostiques et des traitements personnalisés.
DOI : 10.1097/CM9.0000000000002845