Un nouveau phénotype associé à une mutation d’épissage identifié dans une famille chinoise atteinte de desminopathie
La desminopathie, une myopathie myofibrillaire héréditaire, est principalement causée par des mutations du gène de la desmine (DES). Cette pathologie se caractérise par un large éventail de phénotypes incluant des cardiomyopathies, des myopathies squelettiques et des troubles du rythme cardiaque. La corrélation génotype-phénotype joue un rôle clé dans le diagnostic et la prise en charge. Cette étude décrit un phénotype inédit lié à une mutation d’épissage du gène DES dans une famille chinoise, élargissant le spectre clinique des desminopathies et éclairant leur pathogenèse.
Contexte
La desminopathie, ou myopathie desmine-dépendante, regroupe des entités hétérogènes sur le plan génétique et clinique. La transmission autosomique dominante prédomine. Bien que sa prévalence exacte soit mal définie (estimée à ≤0,05%), elle se manifeste de l’enfance à l’âge adulte par une atteinte musculaire squelettique progressive, des cardiomyopathies restrictives ou hypertrophiques, des troubles conductifs sévères et une insuffisance respiratoire. Le pronostic reste sombre, avec une mortalité de 26% liée aux morts subites, défaillances cardiaques ou respiratoires.
Sur le plan histologique, on observe des agrégats protéiques positifs pour la desmine et une désorganisation du cytosquelette, visibles en microscopie électronique. La desmine, filament intermédiaire de type III, assure l’intégrité structurale des myofibrilles, le positionnement des organites et la signalisation cellulaire. Les mutations de DES altèrent ces fonctions via la production de protéines tronquées ou dysfonctionnelles.
Méthodes
Cette étude approuvée par le Comité d’Éthique de l’hôpital Fuwai (Déclaration d’Helsinki) a inclus un probant de 46 ans présentant une dyspnée, des syncopes et un bloc auriculo-ventriculaire (BAV) complet traité par stimulateur cardiaque. Une myopathie squelettique progressive avait été documentée par biopsie musculaire. Le séquençage de Sanger du gène DES et un test de minigène ont été réalisés pour identifier et valider l’impact d’une mutation d’épissage. Neuf apparentés ont subi des analyses biochimiques et génétiques.
Résultats
Une mutation hétérozygote splice-site (c.735+1G>T) dans DES a été identifiée chez le probant. Le test de minigène a confirmé un saut complet de l’exon 3, induisant une délétion de 32 codons. Le neveu du probant, porteur de la même mutation, présentait une myocardiopathie spongieuse (non-compaction du ventricule gauche), un phénotype jusqu’alors non décrit dans les desminopathies. Les deux patients montraient une élévation de la créatine kinase sérique. Le père du probant, décédé d’une insuffisance cardiaque et rénale, ainsi qu’une tante et un cousin présentaient des antécédents compatibles.
Discussion
La mutation c.735+1G>T altère l’épissage de l’exon 3, perturbant les répétitions heptad nécessaires à la formation de la structure en coiled-coil de la desmine. La variabilité phénotypique observée (cardiomyopathie restrictive + myopathie squelettique vs. non-compaction isolée) souligne l’influence de facteurs modulateurs (génétiques, épigénétiques ou environnementaux) sur l’expression des mutations DES. La myocardiopathie spongieuse, associée ici pour la première fois à DES, élargit le spectre des cardiomyopathies génétiques.
Cette étude renforce l’importance du dépistage moléculaire précoce pour prévenir les complications mortelles (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). La caractérisation fonctionnelle des variants reste indispensable pour préciser les mécanismes pathogènes et développer des thérapies ciblées.
Conclusion
Ce travail identifie un nouveau phénotype de desminopathie associé à une mutation d’épissage de DES, mettant en lumière la complexité des corrélations génotype-phénotype. L’identification précoce des mutations et une prise en charge multidisciplinaire adaptée sont cruciales pour améliorer le pronostic des patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000001