Un nouveau cas de mutation hypomorphe de la tyrosine kinase ZAP70 associée à une chaîne Z avec numération normale des lymphocytes T CD8+
Le déficit en tyrosine kinase ZAP70 associée à la chaîne Z (protéine de 70 kDa) est une immunodéficience primaire autosomique récessive rare, caractérisée par l’absence de lymphocytes T CD8+ et un dysfonctionnement des lymphocytes T CD4+. Cette pathologie se manifeste généralement par des infections récurrentes (bactériennes, virales, opportunistes), des diarrhées et des maladies auto-immunes. Bien que moins de 30 patients et 18 mutations pathogènes aient été décrits, les mutations hypomorphes entraînant une perte partielle de fonction présentent une hétérogénéité clinique marquée, incluant des lymphoproliférations associées au virus d’Epstein-Barr, des immunodéficiences d’apparition tardive et des infarctus cérébraux silencieux. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) constitue désormais l’outil diagnostique de référence.
Nous rapportons le cas d’une fillette de 16 mois présentant des mutations hétérozygotes de ZAP70 avec une numération normale des lymphocytes T CD8+, une particularité inhabituelle. Les symptômes initiaux sont apparus après vaccination par le BCG à la naissance, avec inflammation purulente au site d’injection à 2 mois. À 5 mois, une pneumonie sévère (fongique et bactérienne) s’est développée, associée à une adénopathie axillaire gauche positive aux bacilles acido-alcoolo-résistants. L’ADN du cytomégalovirus (CMV) a été détecté dans le plasma et les expectorations. Les examens d’imagerie ont révélé une hépatosplénomégalie, des adénopathies multiples (axillaires, inguinales, hilaire hépatique) et des lésions rétiniennes étendues liées au CMV. Une dysfonction hépatique persistante avec nodules hépatiques est survenue à 11 mois, accompagnée d’une candidose buccale.
Les explorations immunologiques (résumées dans le Tableau 1) ont montré une absence de lymphopénie CD8+, contrairement aux cas typiques. Les taux de lymphocytes NK étaient élevés à 5 et 14 mois. Les immunoglobulines présentaient une hypergammaglobulinémie IgG à 5 mois, suivie d’une hypogammaglobulinémie IgA et IgM. Une leucocytose avec lymphocytose et monocytose a été observée à 8 mois. Les tests auto-anticorps étaient négatifs.
L’analyse génétique par NGS a identifié deux mutations hétérozygotes de ZAP70 : c.703-1G>A (variant d’épissage affectant l’exon 6, d’origine paternelle) et c.1523C>A (p.Pro508His, mutation maternelle non décrite). Les prédictions fonctionnelles (PolyPhen2 : 1.000 ; MutationTaster : 0.9999 ; SIFT : 0.00) confirment l’impact délétère de c.1523C>A. Bien qu’aucune consanguinité familiale ne soit rapportée, une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) non apparentée est envisagée. La GCSH reste le traitement curatif de référence, bien que son efficacité nécessite une évaluation approfondie dans les formes hypomorphes.
Ce cas illustre la variabilité phénotypique des déficits en ZAP70, où l’absence de lymphopénie CD8+ ne doit pas exclure le diagnostic. L’utilisation systématique du NGS est cruciale pour identifier les mutations hypomorphes atypiques. La découverte de c.1523C>A élargit le spectre mutationnel de cette pathologie, soulignant la nécessité d’études fonctionnelles pour caractériser les conséquences moléculaires de ces variants.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000911