Un cas de myopathie centronucléaire liée à une mutation de novo de la dynamine 2 avec myotonie électrique sans myotonie clinique
La myopathie centronucléaire (MCN) est une myopathie congénitale rare caractérisée par une faiblesse musculaire, une atrophie et la présence histopathologique de noyaux centralisés dans les fibres musculaires. La dynamine 2 (DNM2), une protéine impliquée dans le trafic membranaire et l’organisation du cytosquelette, est l’un des gènes associés à la MCN. Cet article présente une étude de cas détaillée d’un patient porteur d’une mutation de novo de DNM2 manifestant une myotonie électrique sans myotonie clinique, élargissant le spectre phénotypique des troubles liés à DNM2.
Présentation clinique
Un homme de 39 ans a consulté pour une atrophie et une faiblesse progressive des membres. Ses symptômes ont débuté dans la petite enfance, marqués par une hypotonie musculaire généralisée à la naissance et des difficultés à courir à l’école primaire. À l’âge adulte, le patient présentait une atrophie marquée des muscles faciaux et une limitation de l’adduction de l’œil gauche, évoquant une ophtalmoplégie. L’examen neurologique a révélé une atrophie et une faiblesse proximales des membres supérieurs, tandis que la faiblesse des membres inférieurs prédominait distalement. Aucune myotonie clinique spontanée ou induite par la percussion n’a été observée, et il n’y avait pas d’hypertrophie musculaire.
Le taux sérique de créatine kinase (CK) était légèrement élevé à 223 UI/L (normal <170 UI/L), compatible avec une atteinte musculaire, mais sans élévation marquée comme dans les dystrophies musculaires.
Résultats électrophysiologiques
Les études de conduction nerveuse ont montré des vitesses de conduction motrice et sensitive normales, excluant une neuropathie périphérique. Cependant, l’électromyographie (EMG) à aiguille a mis en évidence des potentiels de fibrillation et des ondes positives aiguës, traduisant une irritabilité active des fibres musculaires. Des décharges myotoniques, caractérisées par des variations d’amplitude et de fréquence en « roue de moulin », étaient prédominantes. Les potentiels d’unités motrices dans le premier interosseux dorsal, le tibial antérieur et le quadriceps fémoral étaient de courte durée et de faible amplitude, avec un recrutement précoce, confirmant un processus myopathique.
Biopsie musculaire et histopathologie
Une biopsie du muscle biceps brachial gauche a montré des noyaux centralisés dans presque toutes les fibres musculaires, critère diagnostique de la MCN. La coloration à la nicotinamide déshydrogénase tétrazolium réductase (NADH-TR) a révélé une activité oxydative périnucléaire accrue et des travées sarcoplasmiques rayonnantes autour des noyaux centraux, formant un aspect en « roue de chariot ». Des motifs similaires ont été observés avec les marqueurs immunohistochimiques de la desmine et de la vimentine, protéines clés pour l’intégrité du cytosquelette. Ces anomalies soulignent une désorganisation structurelle des fibres musculaires, contribuant probablement à la physiopathologie de la maladie.
Analyse génétique
Le séquençage de l’exome entier a identifié une substitution hétérozygote c.1565G>A dans le gène DNM2, entraînant un remplacement arginine-histidine en position 522 (R522H). Cette mutation, déjà décrite comme pathogène dans la MCN, a été confirmée de novo par l’absence de variant chez les parents. La mutation R522H se situe dans le domaine pleckstrine homology (PH) de la dynamine-2, une région essentielle pour l’interaction membranaire et l’activité GTPasique.
Discussion
Les mutations de DNM2 sont associées à un spectre de troubles neuromusculaires, incluant la MCN autosomique dominante et la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Ce cas s’inscrit dans le cadre de la MCN en raison de l’absence de neuropathie à l’électrophysiologie et des caractéristiques histopathologiques typiques. Cependant, la présence d’une myotonie électrique sans traduction clinique ajoute une dimension nouvelle au phénotype DNM2-MCN.
Myotonie électrique dans la MCN
La myotonie, définie par un relâchement musculaire retardé après contraction, est classiquement liée à des canalopathies (ex. dystrophie myotonique) ou à des myotonies non dystrophiques. La myotonie électrique—détectée à l’EMG sous forme de décharges répétitives—sans manifestations cliniques est rare, rapportée dans des contextes tels que la polymyosite ou le déficit en maltase acide. Dans la MCN, ce phénomène a été initialement décrit dans les années 1970, mais les premiers cas manquaient de confirmation génétique. En 2018, Stino et Iyadurai ont décrit un patient DNM2-R522H avec myotonie électrique sans myotonie clinique, mais sans données histologiques. Ce cas renforce cette observation et fournit des preuves histopathologiques liant la dysfonction de DNM2 aux décharges myotoniques.
Mécanismes physiopathologiques
La dynamine-2 joue un rôle central dans l’endocytose, le remodelage membranaire et l’organisation du cytosquelette. La mutation R522H perturberait ces processus, altérant la réparation membranaire et la stabilité cytosquelettique. Les travées sarcoplasmiques en « roue de chariot » observées en NADH-TR, desmine et vimentine suggèrent une interaction anormale entre cytosquelette et mitochondries, pouvant expliquer l’hyperexcitabilité membranaire et la myotonie électrique. La desmine, protéine intermédiaire du sarcomère, participe à l’intégrité musculaire ; sa désorganisation pourrait déstabiliser les potentiels membranaires.
Corrélations génotype-phénotype
La variante R522H a été rapportée dans deux cohortes précédentes de MCN, sans myotonie clinique ou électrique. Cette divergence souligne la variabilité phénotypique même pour des mutations identiques. Des facteurs génétiques modificateurs, épigénétiques ou environnementaux pourraient moduler l’expression clinique. Ce cas insiste sur l’importance d’une évaluation électrophysiologique exhaustive dans la MCN, les décharges myotoniques pouvant passer inaperçues.
Conclusion
Ce cas élargit le spectre clinique des MCN liées à DNM2 en identifiant la myotonie électrique comme une caractéristique potentielle. L’absence de myotonie clinique, associée aux anomalies histopathologiques et génétiques, distingue cette présentation des autres myotonies. Les anomalies structurales de la desmine et de la vimentine suggèrent un rôle clé du cytosquelette dans l’hyperexcitabilité membranaire, bien que des études complémentaires soient nécessaires. Le dépistage de DNM2 doit être envisagé chez les patients atteints de MCN avec myotonie électrique inexpliquée, même en l’absence de signes cliniques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000974