TRIM25 inhibe la réplication du VHB en favorisant la dégradation de HBx et la reconnaissance de l’ARNpg médiée par RIG-I
Le virus de l’hépatite B (VHB) reste un défi majeur pour la santé mondiale, malgré l’existence d’un vaccin efficace. Le VHB est une cause principale de carcinome hépatocellulaire (CHC), et sa persistance dans le foie est largement due à l’ADN circulaire fermé de manière covalente (cccDNA), qui sert de matrice pour la réplication virale. La protéine X du VHB (HBx) joue un rôle crucial dans la réplication du VHB et la progression du CHC, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle. Dans ce contexte, la protéine à motif tripartite 25 (TRIM25) s’est imposée comme un acteur clé des mécanismes de défense antiviraux de l’hôte. Cet article explore les résultats d’une étude élucidant les mécanismes par lesquels TRIM25 inhibe la réplication du VHB via la dégradation de HBx et l’amélioration de la reconnaissance de l’ARN pré-génomique (ARNpg) par le gène inductible par l’acide rétinoïque I (RIG-I).
TRIM25 et son rôle dans la défense antivirale
TRIM25 est membre de la famille des protéines TRIM, connues pour leurs rôles dans l’immunité innée et la défense antivirale. TRIM25 possède un domaine RING (Really Interesting New Gene) à son extrémité N-terminale, conférant une activité E3 ubiquitine ligase, et un domaine SPRY à son extrémité C-terminale, facilitant les interactions protéine-protéine. Des études antérieures ont montré que TRIM25 participe à l’ubiquitination et à la dégradation des protéines virales, ainsi qu’à l’amplification de la signalisation des interférons (IFN), cruciale pour la réponse antivirale de l’hôte.
TRIM25 favorise la dégradation de HBx
L’étude a examiné le rôle de TRIM25 dans la dégradation de HBx, une protéine régulatrice essentielle à la réplication du VHB. Par western blot, les chercheurs ont démontré que la surexpression de TRIM25 dans des cellules HepG2 entraînait une réduction significative des niveaux de HBx. Cet effet était spécifique à TRIM25, car d’autres membres de la famille TRIM, comme TRIM38, n’ont pas montré d’activité similaire. La dégradation de HBx a été confirmée comme étant médiée par la voie du protéasome, puisque l’inhibiteur du protéasome MG132, mais pas l’inhibiteur des lysosomes (bafilomycine A1) ou des caspases (Z-VAD), a restauré les niveaux de HBx.
Des tests de co-immunoprécipitation (Co-IP) ont révélé une interaction directe entre TRIM25 et HBx, et des études en immunofluorescence ont montré que TRIM25 et HBx étaient colocalisés dans les cellules HepG2. De plus, TRIM25 a augmenté l’ubiquitination de HBx, particulièrement au niveau du résidu lysine 90 (K90). Des expériences de mutagenèse ont démontré que le site K90 était critique pour l’ubiquitination et la dégradation de HBx médiées par TRIM25, car une mutation K90R abolissait cet effet.
Rôle des domaines RING et SPRY dans la dégradation de HBx
L’étude a aussi exploré les déterminants structuraux de TRIM25 nécessaires à la dégradation de HBx. La délétion du domaine RING ou SPRY a aboli la capacité de TRIM25 à favoriser la dégradation de HBx, indiquant que les deux domaines sont essentiels. Le domaine RING est responsable de l’activité E3 ubiquitine ligase de TRIM25, tandis que le domaine SPRY facilite l’interaction avec HBx. Les tests de Co-IP ont confirmé que les deux domaines sont nécessaires à l’interaction TRIM25-HBx, avec un rôle particulièrement critique pour le domaine SPRY.
TRIM25 améliore la reconnaissance de l’ARNpg par RIG-I
En plus de promouvoir la dégradation de HBx, TRIM25 améliore la reconnaissance de l’ARNpg du VHB par RIG-I, un récepteur de reconnaissance moléculaire qui détecte l’ARN viral et induit la production d’IFN. Des tests d’immunoprécipitation de protéines liant l’ARN (RIP) ont montré que TRIM25 interagit avec l’ARNpg et améliore sa liaison à RIG-I. La surexpression de TRIM25 dans les cellules HepG2 a augmenté la quantité d’ARNpg associée à RIG-I, suggérant que TRIM25 agit comme un adaptateur facilitant cette reconnaissance.
L’étude a également montré que le domaine SPRY de TRIM25 est critique pour cette fonction. La délétion du domaine SPRY, mais pas du RING, a aboli la capacité de TRIM25 à améliorer la reconnaissance de l’ARNpg par RIG-I. Des tests de Co-IP ont confirmé que le domaine SPRY est essentiel à l’interaction entre TRIM25 et RIG-I.
Le double rôle de TRIM25 dans l’inhibition de la réplication du VHB
Ces résultats soulignent le double rôle de TRIM25 dans l’inhibition de la réplication du VHB. D’abord, TRIM25 favorise l’ubiquitination et la dégradation de HBx, une protéine essentielle à la réplication virale. Ensuite, TRIM25 améliore la reconnaissance de l’ARNpg par RIG-I, conduisant à une production accrue d’IFN et à une réponse antivirale renforcée. Ces mécanismes agissent de concert pour supprimer la réplication du VHB et pourraient expliquer la capacité de l’hôte à contrôler l’infection.
Implications pour le traitement du VHB
Ces découvertes ont des implications importantes pour le développement de nouvelles thérapies contre le VHB. La capacité de TRIM25 à dégrader HBx et à amplifier la reconnaissance de l’ARNpg par RIG-I en fait une cible thérapeutique prometteuse. Des stratégies augmentant l’activité de TRIM25 ou mimant ses effets pourraient offrir une approche innovante pour contrôler la réplication du VHB et prévenir le CHC.
Conclusion
En résumé, TRIM25 joue un rôle central dans la défense de l’hôte contre le VHB en favorisant la dégradation de HBx et en améliorant la reconnaissance de l’ARNpg par RIG-I. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur les interactions hôte-virus et soulignent le potentiel thérapeutique de TRIM25. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour exploiter son activité antivirale dans la lutte contre l’infection par le VHB.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002617