Traitements du cancer de l’œsophage résécable : des thérapies systémiques traditionnelles à l’immunothérapie
Le cancer de l’œsophage (CE) est une tumeur maligne du système digestif au pronostic sombre. Il occupe le septième rang en termes d’incidence et la sixième place parmi les causes de décès liés au cancer dans le monde. En 2020, environ 604 000 nouveaux cas et 544 000 décès ont été recensés. L’Asie de l’Est, notamment la Chine, présente les taux d’incidence régionaux les plus élevés, avec des taux standardisés selon l’âge de 18,2 et 6,8 pour 100 000 chez les hommes et les femmes, respectivement. Les deux principaux types histologiques, le carcinome épidermoïde (CE) et l’adénocarcinome (AC), diffèrent sur le plan épidémiologique et thérapeutique. Les patients atteints de CE localement avancé bénéficient de traitements multimodaux incluant la chimiothérapie néoadjuvante (NCT), la radiochimiothérapie néoadjuvante (NCRT) et la chimiothérapie périopératoire (PCT). Récemment, l’immunothérapie, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), est apparue comme une option prometteuse.
Options thérapeutiques systémiques traditionnelles pour le CE résécable
Le traitement dépend du type histologique, de la localisation tumorale, de son extension et de sa taille. Pour les CE localisés ou localement avancés, la résection endoscopique ou chirurgicale est privilégiée. Cependant, le drainage lymphatique abondant de la sous-muqueuse œsophagienne favorise des métastases ganglionnaires précoces, conduisant à des diagnostics à un stade avancé. Les traitements systémiques, incluant NCRT, PCT et NCT, améliorent les résultats.
Options pour le carcinome épidermoïde résécable (ESCC)
L’ESCC représente 80 % des cas mondiaux, surtout en Asie. L’étude CROSS a établi la NCRT comme traitement de première intention pour l’ESCC localement avancé, montrant un taux de résection R0 supérieur (92 % vs 69 %), une survie médiane (OS) prolongée (49,9 vs 24,0 mois) et une réponse pathologique complète (RPC) de 49 %. Les effets indésirables hématologiques étaient majoritaires dans le groupe NCRT.
L’essai NEOCRTEC 5010 a confirmé ces bénéfices, avec un taux R0 de 98,4 % et une OS médiane de 100,1 mois. Après 10 ans, la NCRT réduisait les récidives locorégionales mais pas les récidives métastatiques isolées. Pour les ESCC à haut risque de rechute, l’immunothérapie adjuvante avec des ICIs (ex. nivolumab dans CheckMate-557) a amélioré la survie sans maladie (DFS) de 22,4 vs 11,0 mois, intégrant les dernières recommandations NCCN.
Options pour l’adénocarcinome résécable (EAC)
L’EAC, lié au reflux gastro-œsophagien et à l’obésité, prédomine dans les pays à revenu élevé. La NCRT et les ICIs adjuvants sont utilisés, mais la PCT reste essentielle. L’essai MAGIC a montré que l’association épirubicine, cisplatine et fluorouracile (FU) améliorait la survie. FLOT4 a démontré la supériorité d’un schéma à base de docétaxel. Bien que la NCT (essai OEO2) ait montré un avantage de survie, l’essai OEO5 n’a pas confirmé l’intérêt d’une trithérapie.
Progrès récents dans le traitement néoadjuvant
Les essais NExT et Neo-AEGIS comparent des schémas à base de docétaxel (DCF) ou de FLOT à la NCRT pour l’ESCC et l’EAC, respectivement.
Mécanismes des ICIs dans le CE
Les lymphocytes T effecteurs jouent un rôle clé dans la réponse antitumorale. Les points de contrôle immunitaires (PD-1, CTLA-4, LAG-3) régulent l’activation des T. Le CE est caractérisé par un microenvironnement immunosuppresseur riche en Tregs et lymphocytes T CD8+ épuisés. Les ICIs ciblant PD-1/PD-L1 (associés à une meilleure réponse si surexprimés), CTLA-4 et LAG-3 restaurent la réponse immunitaire.
Immunothérapie pour le CE résécable
Immunothérapie néoadjuvante
Plusieurs ICIs ont été testés en combinaison avec la NCRT ou la NCT :
- Camrelizumab (étude NICE) : RPC de 42,5 % et taux R0 de 100 % dans l’ESCC.
- Pembrolizumab (étude PALACE I) : RPC de 56 % et réponse pathologique majeure (MPR) de 89 %.
- Tislelizumab (étude TD-NICE) : RPC de 72 % et MPR de 50 %.
- Atezolizumab (étude PERFECT) : RPC de 30 % dans l’EAC.
- Toripalimab : RPC de 18,8 % et MPR de 43,8 %.
Immunothérapie adjuvante
Le nivolumab adjuvant (CheckMate-557) prolonge la DFS après NCRT. D’autres ICIs comme le tislelizumab sont en cours d’évaluation.
Immunothérapie périopératoire
Des essais évaluent le pembrolizumab (étude PROCEED), le toripalimab et l’avelumab en périopératoire, avec des taux de RPC atteignant 16,7 % à 50 %.
Perspectives
L’immunothérapie améliore les taux de résection R0, de RPC et de DFS dans le CE résécable, avec une toxicité acceptable. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les schémas, identifier des biomarqueurs prédictifs et améliorer la sécurité de ces traitements.
doi : 10.1097/CM9.0000000000002371