Traitement par Ruxolitinib du Syndrome de Bronchiolite Oblitérante après une Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques chez un Patient atteint de Lymphohistiocytose Hémophagocytaire Primaire
Le syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO) est une complication grave et souvent mortelle qui peut survenir après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-GCSH). Il est considéré comme une manifestation de la maladie du greffon contre l’hôte chronique (GVHDc) et se caractérise par une obstruction progressive des voies aériennes et une diminution de la fonction pulmonaire. La pathogenèse du SBO reste mal comprise, et sa présentation clinique peut être insidieuse, avec jusqu’à 20 % des patients restant asymptomatiques. Malgré les avancées dans le domaine de la transplantation, le pronostic à long terme du SBO reste sombre, avec un taux de survie à 5 ans variant entre 13 % et 56 %. Les stratégies de traitement actuelles se concentrent principalement sur la prévention de la progression de la maladie et l’amélioration de la fonction pulmonaire, mais l’efficacité de ces approches est souvent limitée. Cet article présente un cas de SBO chez un patient atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire (LHP) ayant subi une allo-GCSH et met en lumière le rôle potentiel du ruxolitinib comme option thérapeutique pour le SBO réfractaire aux stéroïdes.
Présentation du cas
Le patient, un homme de 20 ans, a initialement été diagnostiqué avec une LHP primaire, une maladie immunitaire rare et sévère caractérisée par une activation excessive des cellules immunitaires. Il a été traité avec une combinaison de méthylprednisolone et d’étoposide (VP-16) pendant 24 semaines. Cependant, un mois après la fin du traitement, la LHP a récidivé. Le patient a ensuite été orienté vers le service d’hématologie de l’hôpital de l’Amitié de Pékin, où des tests génétiques ont révélé une mutation du gène de fusion PRF1, confirmant le diagnostic de LHP primaire. Il a ensuite été traité avec un régime de doxorubicine liposomale, VP-16 et méthylprednisolone (DEP), ce qui a entraîné une rémission complète.
En juillet 2014, le patient a subi une allo-GCSH à partir d’un donneur de moelle osseuse avec une compatibilité HLA de 5/10. Le régime de conditionnement avant la transplantation comprenait une irradiation corporelle totale, du cyclophosphamide et du VP-16 (TBI/CY/VP-16). Pour prévenir la GVHD, le patient a reçu de la cyclosporine, du méthotrexate et du mycophénolate mofétil. Malgré ces mesures prophylactiques, le patient a développé une GVHDc affectant le foie deux ans après la transplantation. Il a été traité avec de la méthylprednisolone et du tacrolimus (FK506), mais son état est resté difficile à gérer.
Développement du Syndrome de Bronchiolite Oblitérante
Vingt-six mois après la GCSH, le patient a été réadmis à l’hôpital en raison d’une dyspnée progressive. Avant la transplantation, ses tests de fonction pulmonaire (TFP) étaient normaux, avec un volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) de 115,2 % de la valeur prédite et un rapport VEMS/capacité vitale forcée (CVF) de 87,5 %. Cependant, les TFP post-transplantation ont révélé une diminution significative de la fonction pulmonaire, avec un VEMS de 31,7 % et un rapport VEMS/CVF de 36,6 %. Une tomodensitométrie (TDM) thoracique haute résolution a montré de multiples bronchectasies cylindriques et un piégeage d’air dans les deux poumons, compatibles avec un diagnostic de SBO. Il n’y avait aucune preuve d’infection pulmonaire ou d’autres organes.
Traitement initial et absence de réponse
Le patient a initialement été traité avec de la méthylprednisolone (8 mg deux fois par jour) et du FK506 (3 mg deux fois par jour) pendant trois mois. Malgré ce traitement, ses symptômes de dyspnée ne se sont pas améliorés, et il n’y a pas eu d’augmentation significative du VEMS. Par la suite, le patient a reçu un traitement intermittent par cellules souches mésenchymateuses (CSM) à une dose de 100 mL contenant 5 × 10^7 cellules par 100 mL. Cependant, cette intervention n’a pas non plus permis de soulager ses symptômes, et son VEMS a continué à diminuer, atteignant un nadir de 24,6 %.
Introduction du Ruxolitinib
Compte tenu de l’absence de réponse aux thérapies conventionnelles, le ruxolitinib, un inhibiteur de Janus kinase (JAK), a été initié à une dose de 10 mg deux fois par jour, et le traitement par CSM a été interrompu. Après trois mois de traitement par ruxolitinib, le patient a atteint un certain degré de stabilité et d’amélioration des symptômes du SBO, avec un VEMS de 35,1 %. Pendant cette période, la dose quotidienne de méthylprednisolone a été progressivement réduite à 2 mg deux fois par jour. Le traitement par ruxolitinib a été poursuivi pendant un total de sept mois, et le patient est resté en vie et s’est présenté à une visite de suivi de 3,5 ans. Cependant, l’imagerie par TDM thoracique a révélé que les multiples bronchectasies persistaient malgré l’achèvement du traitement par ruxolitinib.
Discussion
L’allo-GCSH est un traitement curatif pour la LHP primaire, mais elle est associée à un risque élevé de complications tardives, y compris le SBO. L’incidence des complications pulmonaires chez les receveurs d’allo-GCSH est d’environ 20 %, le SBO étant l’une des manifestations les plus courantes de la GVHDc. La pathogenèse du SBO n’est pas entièrement comprise, mais elle impliquerait des dommages immunitaires aux petites voies aériennes, conduisant à une fibrose et une obstruction.
Le traitement standard actuel du SBO comprend des corticostéroïdes systémiques, qui constituent le traitement de première intention pour la GVHD. Cependant, l’utilisation à long terme de fortes doses de corticostéroïdes est associée à des effets secondaires significatifs, notamment un risque accru d’infections, qui peuvent exacerber le SBO. Dans les cas où les corticostéroïdes sont inefficaces, des traitements alternatifs tels que les CSM et les inhibiteurs de la calcineurine comme le FK506 sont souvent employés. Cependant, comme le démontre ce cas, ces interventions peuvent ne pas toujours fournir un bénéfice clinique significatif.
Le ruxolitinib est apparu comme un agent de deuxième ligne prometteur pour la GVHDc réfractaire aux stéroïdes. Son mécanisme d’action implique la suppression des voies de signalisation pro-inflammatoires et la promotion de cellules T régulatrices tolérogènes. Plusieurs études ont rapporté des résultats positifs avec le ruxolitinib chez des patients atteints de GVHDc réfractaire aux stéroïdes. Par exemple, Ferreira et al. ont observé un taux de réponse global de 75 % chez 20 patients atteints de GVHDc réfractaire aux stéroïdes traités par ruxolitinib. De même, Khoury et al. ont rapporté que 19 patients atteints de GVHDc réfractaire aux stéroïdes ont montré des degrés variables de réponse dans plusieurs organes cibles, avec 18 patients atteignant une réponse partielle et un patient atteignant une réponse complète.
L’utilisation du ruxolitinib dans le traitement du SBO, une manifestation pulmonaire de la GVHDc, a également été explorée. Streiler et al. ont rapporté que six patients atteints de SBO traités par ruxolitinib ont pu tolérer une réduction significative de la dose de prednisone, avec un patient arrêtant complètement la prednisone. Ces patients ont également montré des améliorations immédiates et marquées du VEMS. Schoettler et al. ont décrit cinq patients pédiatriques atteints de GVHDc étendue et de SBO réfractaire aux stéroïdes qui ont atteint des réponses partielles ou complètes dans tous les systèmes organiques après un traitement par ruxolitinib.
Dans le cas présent, le patient a atteint un certain degré d’amélioration des symptômes du SBO et du VEMS après l’initiation du traitement par ruxolitinib, malgré l’absence de réponse préalable aux stéroïdes, au FK506 et aux CSM. Cela suggère que le ruxolitinib pourrait avoir un effet thérapeutique positif sur le SBO réfractaire aux thérapies conventionnelles. Cependant, il est important de noter que si le ruxolitinib a amélioré les symptômes et stabilisé la fonction pulmonaire, il n’a pas complètement résolu les bronchectasies observées sur l’imagerie par TDM thoracique.
Conclusion
Ce cas met en lumière les défis associés à la gestion du SBO après une allo-GCSH et souligne le rôle potentiel du ruxolitinib comme option thérapeutique pour le SBO réfractaire aux stéroïdes. Bien que le patient ait connu une certaine amélioration clinique avec le ruxolitinib, la persistance des bronchectasies suggère que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les stratégies de traitement de cette condition débilitante. Des études prospectives sont justifiées pour confirmer l’efficacité du ruxolitinib dans le traitement du SBO et explorer son potentiel en combinaison avec d’autres thérapies.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001324