Traitement du cancer du poumon non à petites cellules en ciblant la voie de signalisation PI3K
Introduction à la voie de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)
La voie de signalisation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est l’une des voies de transduction du signal intracellulaire les plus critiques, influençant diverses fonctions cellulaires telles que l’apoptose, la traduction, le métabolisme et l’angiogenèse. La PI3K est une lipide phosphokinase intracellulaire et sert de point de départ de la voie de signalisation PI3K–protéine kinase B (AKT)–cible mammalienne de la rapamycine (mTOR). Cette voie est impliquée dans de nombreux processus cellulaires, notamment la croissance, la prolifération, la différenciation, le mouvement, la migration, l’invasion, le transport intracellulaire et l’angiogenèse, qui sont tous essentiels pour la tumorigenèse.
La PI3K peut être catégorisée en trois types en fonction de leur structure, fonction et spécificité de substrat : Type I, Type II et Type III. Les PI3K de Type I et Type II sont impliquées dans la transduction du signal cellulaire, tandis que les PI3K de Type II et III jouent un rôle dans le transport membranaire. La PI3K de Type I, qui maintient la prolifération et la survie des cellules tumorales humaines, est divisée en IA et IB. La sous-unité catalytique de la PI3K de classe IA est codée par PIK3CA, PIK3CB et PIK3CD, tandis que la sous-unité régulatrice est codée par le gène PIK3R1. La PI3K de classe IB est composée de la sous-unité catalytique p110γ, codée par PIK3CG, et de sous-unités régulatrices activées par les récepteurs couplés aux protéines G.
Lors de son activation, la PI3K phosphoryle le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3). Le PIP3 agit comme un second messager, recrutant la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1) et l’AKT à la membrane plasmique. L’AKT, un membre de la famille des protéines kinases AGC, est activé par phosphorylation par le complexe mTOR 2 (mTORC2) et la PDK1. L’AKT phosphoryle diverses cibles en aval, y compris les protéines apoptotiques, les facteurs de transcription et les protéines kinases, jouant un rôle clé dans le métabolisme cellulaire et l’apoptose.
La mTOR, une sérine/thréonine kinase évolutivement conservée, est divisée en deux types : mTORC1 et mTORC2. La mTORC1 favorise la croissance et la prolifération cellulaire en régulant la traduction à travers des effecteurs en aval tels que la protéine 1 de liaison au facteur d’initiation eucaryote 4E (4EBP1) et la kinase 1 de la protéine ribosomale S6 (p70S6K1). La mTORC2, quant à elle, contrôle le cytosquelette d’actine et contribue à l’activation complète de l’AKT.
Le suppresseur de tumeur phosphatase and tensin homolog (PTEN) est un régulateur négatif clé de la voie PI3K. Le PTEN déphosphoryle le PIP3 en PIP2, empêchant la transduction du signal. D’autres régulateurs négatifs de la voie PI3K incluent l’inositol polyphosphate 4-phosphatase de type II (INPP4B) et la protéine tyrosine phosphatase non réceptrice 12 (PTPN12).
Voie PI3K dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
Le cancer du poumon est l’une des formes de cancer les plus courantes et mortelles dans le monde, avec le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représentant plus de 85 % de tous les cas de cancer du poumon. Malgré les avancées dans le traitement, les méthodes traditionnelles telles que la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie n’ont pas significativement amélioré la survie des patients. L’émergence de la thérapie moléculaire ciblée a offert un nouvel espoir aux patients atteints de CPNPC, avec la voie de signalisation PI3K étant un axe majeur des recherches récentes.
La voie PI3K est fréquemment dérégulée dans le CPNPC, apparaissant souvent dans les tumeurs de haut grade et les maladies avancées. Les mutations et amplifications de PIK3CA, le gène codant la sous-unité catalytique de la PI3K (p110α), sont couramment trouvées chez les patients atteints de CPNPC. Ces mutations, en particulier dans les exons 9 et 20, conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation PI3K. De plus, des changements génétiques dans la famille AKT, tels que la mutation E17K dans le domaine de liaison aux lipides pleckstrin homology (PH) de l’AKT1, ont été identifiés dans le CPNPC.
La régulation à la hausse de la voie mTOR a également été confirmée chez une grande population de patients atteints de CPNPC, avec la présence de mTOR phosphorylée active (p-mTOR) dans 90 % des cas d’adénocarcinome pulmonaire (LUAD), 60 % des cas de carcinome à grandes cellules et 40 % des cas de carcinome épidermoïde pulmonaire (LUSQ). Une expression accrue de mTOR est associée à une faible survie dans les stades précoces du CPNPC.
Le PTEN, un autre changement génétique courant dans la voie PI3K, est fréquemment perdu dans le CPNPC en raison de mutations, de délétions ou d’hyperméthylation du promoteur. La perte de PTEN renforce le signal de la voie PI3K, favorisant la tumorigenèse. Des analyses rétrospectives ont montré que l’expression de PTEN est associée à une amélioration de la survie chez les patients atteints de CPNPC.
Rôle de la voie PI3K dans la progression et la métastase du CPNPC
La voie PI3K–AKT–mTOR joue un rôle crucial dans la promotion de la croissance tumorale et de la métastase à travers divers processus cellulaires, y compris la survie cellulaire, la prolifération, l’autophagie, la migration, le métabolisme, la stabilité du génome et l’angiogenèse. Dans le CPNPC, l’activation de la voie PI3K favorise la prolifération et la métastase des cellules cancéreuses.
Le PTEN, un régulateur clé de la voie PI3K, contrôle la progression du cycle cellulaire en bloquant la voie et en réduisant l’expression de la protéine S-phase kinase-associated protein 2 (SKP-2), conduisant à un arrêt du cycle cellulaire en phase G1/S. L’activation constitutive de l’AKT ou la perte de PTEN inhibe l’apoptose en régulant à la baisse les protéines pro-apoptotiques telles que BCL2-associated agonist of cell death (BAD) et BCL2-associated X protein (BAX), et en favorisant l’activation des hydrolases de caspase.
La voie PI3K–mTOR contrôle négativement l’autophagie à travers divers mécanismes, y compris l’inhibition de la kinase 1 de type UNC-51 (ULK1) et du facteur de transcription EB (TFEB). La voie régule également la migration et le mouvement cellulaire à travers la transition épithéliale–mésenchymateuse (EMT) et l’activité des protéines de la famille Ras homolog (Rho).
La voie PI3K–AKT régule l’angiogenèse tumorale à travers des effecteurs en aval tels que la mTOR, le facteur de transcription forkhead box O3 (FOXO3), la synthase d’oxyde nitrique (NOS) et la glycogène synthase kinase 3 (GSK3). Ces effecteurs régulent à la hausse l’expression du facteur inductible par l’hypoxie 1 (HIF-1), stimulant l’activation transcriptionnelle du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et favorisant la néovascularisation.
L’effet Warburg, caractérisé par la conversion du glucose en acide lactique par les cellules cancéreuses à travers la glycolyse anaérobie, est régulé par la voie PI3K. L’inhibition de la voie empêche l’activation du domaine Tre-2/BUB2/cdc1 4 (TBC1D4), réduisant l’absorption du glucose et la gluconéogenèse. De plus, la perte de PTEN favorise l’adipogenèse et la β-oxydation, accélérant la production d’énergie et la synthèse des macromolécules.
Le PTEN joue également un rôle dans le maintien de la stabilité du génome et la réparation de l’ADN. La perte de PTEN inhibe la kinase de point de contrôle 1 (CHEK1) et régule à la hausse la recombinase RAD51, conduisant à une instabilité génomique et à des défauts dans la recombinaison homologue.
Voie PI3K et résistance aux médicaments dans le CPNPC
La dérégulation de la voie de signalisation PI3K est étroitement associée à la résistance à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à la thérapie ciblée dans le CPNPC. Le cisplatine et ses analogues sont des options de traitement standard pour le CPNPC, mais de nombreux patients développent une résistance en raison de l’activation des voies anti-apoptotiques régulées par la voie de signalisation PI3K–AKT.
Chez les patients présentant des mutations de l’EGFR, l’activation constitutive de la voie PI3K est un facteur de mauvais pronostic, conduisant à une survie sans progression (PFS) et une survie globale (OS) plus courtes. Les mutations du gène PIK3CA peuvent prédire et évaluer la réponse des patients aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR (TKI). L’absence de PTEN est associée à la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR tels que le géfitinib et l’erlotinib. L’évérolimus, un inhibiteur de la mTOR, a montré qu’il pouvait surmonter la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR en ciblant la voie PI3K.
La voie PI3K affecte également la métastase cérébrale du CPNPC, avec des changements dans les gènes codant la voie enrichis dans les métastases cérébrales. Les patients présentant des signaux PI3K activés dans les tissus tumoraux primaires du CPNPC ont une survie sans métastase cérébrale significativement plus courte.
Inhibiteurs de la PI3K dans le traitement du CPNPC
La voie de signalisation PI3K–AKT–mTOR a été un axe majeur dans le traitement du cancer, avec plusieurs inhibiteurs de la PI3K approuvés pour un usage clinique. L’idélalisib, le premier inhibiteur de la PI3K approuvé en 2014, est utilisé pour des malignités spécifiques des cellules B. D’autres inhibiteurs, tels que le copanlisib, le duvérisib, l’alpelisib et l’umbralisib, ont également été approuvés pour divers cancers.
Les inhibiteurs pan classe I de la PI3K, y compris le GDC-0941, le BKM120, le PX-866 et le XL-147, ont montré des résultats prometteurs dans les essais précliniques et cliniques. Le GDC-0941, qui inhibe les sous-types p110α et p110δ, a été testé en combinaison avec la chimiothérapie chez des patients atteints de CPNPC avancé, montrant une réponse partielle dans certains cas. Le BKM120, un autre inhibiteur pan classe I de la PI3K, a montré une efficacité chez les patients atteints de cancer présentant des mutations de PIK3CA.
Les inhibiteurs sélectifs de la PI3K, tels que l’alpelisib et le serabelisib, ciblent des sous-types spécifiques de la PI3K pour augmenter l’efficacité et réduire la toxicité. Les inhibiteurs de la PI3Kβ, y compris le GSK2636771 et l’AZD8186, ont été étudiés pour leur rôle dans les cancers déficients en PTEN.
Les inhibiteurs de l’AKT, tels que le GSK-690693, le périfosine et le MK2206, ont été testés dans des essais cliniques pour le CPNPC. Le MK2206, un inhibiteur allostérique, a montré une réduction tumorale dans les essais de phase I et est en cours d’évaluation en combinaison avec d’autres thérapies.
Les inhibiteurs de la mTOR, y compris le témisrolimus et l’évérolimus, ont été approuvés pour des essais cliniques dans le CPNPC. L’évérolimus, qui inhibe sélectivement la signalisation mTORC1, a été testé en combinaison avec l’erlotinib, bien qu’avec une efficacité limitée. Les inhibiteurs doubles PI3K–mTOR, tels que le gedatolisib et le PKI-587, ont montré une activité anti-tumorale dans des modèles précliniques et sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques.
Réactions indésirables et perspectives de développement des inhibiteurs de la PI3K
Malgré leur potentiel thérapeutique, les inhibiteurs de la PI3K sont associés à des effets secondaires significatifs, y compris l’hyperinsulinémie, l’hypoglycémie et les toxicités liées au système immunitaire. L’inhibition de la PI3K dans les cellules saines peut entraîner des effets hors cible, affectant la qualité de vie des patients. Les inhibiteurs sélectifs de la PI3K, tels que l’umbralisib, ont montré moins d’événements indésirables par rapport aux inhibiteurs non sélectifs.
Les recherches futures visent à améliorer la sélectivité et l’efficacité des inhibiteurs de la PI3K à travers la médecine de précision, la sélection des patients et la thérapie combinée. Le développement d’inhibiteurs à double cible, tels que les inhibiteurs PI3K/HDAC et PI3K/MEK, offre une approche prometteuse pour surmonter la résistance aux médicaments et réduire la toxicité. L’administration intermittente des inhibiteurs de la PI3K peut également améliorer la tolérance et les effets anti-cancéreux.
En conclusion, la voie PI3K–AKT–mTOR joue un rôle critique dans le développement et la progression du CPNPC. Le ciblage de cette voie avec des inhibiteurs à petites molécules a montré des résultats prometteurs dans les études précliniques et cliniques, bien que des défis subsistent pour surmonter la résistance aux médicaments et minimiser les effets indésirables. Les stratégies futures, y compris la sélection des patients, la thérapie combinée et les inhibiteurs à double cible, ont le potentiel d’améliorer les résultats pour les patients atteints de CPNPC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002195