Thérapie adjuvante du sepsis par l’aminophylline (STAP) : un essai contrôlé randomisé
Le sepsis est une condition potentiellement mortelle causée par une réponse immunitaire excessive à une infection, entraînant une inflammation généralisée, des lésions tissulaires et une dysfonction organique. Malgré les progrès des soins médicaux, le sepsis reste un défi majeur de santé mondiale, avec des taux de mortalité variant de 25 % à 30 %. L’Organisation mondiale de la santé a reconnu le sepsis comme une priorité de santé en raison de sa mortalité élevée et de l’utilisation intensive des ressources médicales. Les stratégies de traitement actuelles se concentrent sur la reconnaissance précoce, le contrôle de la source, les antibiotiques, la réanimation liquidienne et les thérapies immunomodulatrices. Cependant, la mortalité liée au sepsis reste inacceptablement élevée, nécessitant l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques.
L’aminophylline, un bronchodilatateur couramment utilisé dans l’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique, a démontré des propriétés anti-inflammatoires. Elle inhibe l’afflux de neutrophiles et d’éosinophiles dans les voies respiratoires lors de crises d’asthme aiguës et renforce les effets anti-inflammatoires des glucocorticoides. L’aminophylline agit également comme un antagoniste non sélectif des récepteurs de l’adénosine, inhibant la libération de facteurs inflammatoires et améliorant la perfusion microcirculatoire. Ces propriétés suggèrent des bénéfices potentiels dans le sepsis, où une inflammation incontrôlée et une dysfonction microcirculatoire jouent un rôle critique dans l’insuffisance organique.
Cet essai contrôlé randomisé visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’aminophylline comme thérapie adjuvante dans le sepsis. L’étude a été menée sur deux sites en Chine : l’Unité de soins intensifs généraux (USI) du Premier Hôpital affilié de l’Université de Zhengzhou et le Département de soins critiques du Premier Hôpital affilié de l’Université médicale de Kunming. Du 27 septembre 2018 au 12 février 2020, 277 patients atteints de sepsis ont été dépistés, et 100 ont été inclus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement standard avec ou sans aminophylline. Le critère de jugement principal était la mortalité toutes causes confondues à 28 jours, avec des critères secondaires incluant la mortalité à 60 jours, les scores SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), et d’autres paramètres cliniques et biologiques.
L’étude incluait des patients diagnostiqués avec un sepsis dans les 48 heures suivant leur admission en USI, selon les critères Sepsis-3. Les critères d’exclusion comprenaient un âge inférieur à 18 ans ou supérieur à 70 ans, la grossesse, des conditions cardiovasculaires sévères, et d’autres comorbidités pouvant interférer avec l’étude. Les patients du groupe aminophylline ont reçu une dose de charge intraveineuse de 3 mg/kg sur 30 minutes, suivie d’une perfusion continue de 0,4 mg/kg/heure pendant cinq jours. Le groupe de soins usuels a reçu un traitement standard suivant les directives de la Surviving Sepsis Campaign.
À l’inclusion, les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de démographie, de maladies sous-jacentes et de caractéristiques cliniques. Le site d’infection le plus fréquent était les poumons, représentant 58 % des cas dans le groupe aminophylline et 52 % dans le groupe de soins usuels. Un choc septique était présent chez 56 % du groupe aminophylline et 54 % du groupe de soins usuels. L’analyse du critère principal a révélé que 14 % des patients du groupe aminophylline sont décédés dans les 28 jours, contre 32 % dans le groupe de soins usuels (P = 0,032). L’analyse de régression de Cox a montré que le groupe aminophylline avait un risque de décès significativement plus faible (rapport de risque = 0,312, intervalle de confiance à 95 % : 0,129–0,753). La durée de survie était également plus longue dans le groupe aminophylline (P = 0,039 par le test du log-rank).
Les critères secondaires ont démontré que l’aminophylline avait des effets dépendants du temps sur la dose de vasopresseur, l’indice d’oxygénation et les scores SOFA. Les patients du groupe aminophylline ont montré des améliorations graduelles de ces paramètres au cours de la période de traitement. Cependant, il n’y avait pas de différences significatives dans les jours totaux d’hospitalisation, les jours d’hospitalisation en USI, ou les taux d’événements indésirables graves entre les deux groupes. Aucun événement indésirable directement lié à l’aminophylline n’a été observé pendant l’essai.
L’étude a également analysé les effets de l’aminophylline dans le sous-groupe de patients en choc septique. Dans ce sous-groupe, le taux de mortalité à 28 jours était de 25 % dans le groupe aminophylline, contre 48,2 % dans le groupe de soins usuels. Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, la tendance suggérait un bénéfice potentiel de l’aminophylline dans le choc septique. Des recherches supplémentaires avec un échantillon plus large sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
Les mécanismes d’action de l’aminophylline dans le sepsis sont multiples. Elle réduit la perméabilité des cellules endothéliales, stabilise l’intégrité capillaire et améliore la perfusion microcirculatoire. Ces effets peuvent contribuer aux améliorations observées dans la fonction organique et la survie. De plus, l’aminophylline améliore les contractions des muscles respiratoires, la ventilation pulmonaire et la tolérance à l’hypoxie, ce qui peut expliquer ses effets bénéfiques sur l’indice d’oxygénation.
L’étude a également mis en évidence le profil de sécurité de l’aminophylline. Les concentrations du médicament sont restées dans la plage thérapeutique, et aucun événement indésirable majeur n’a été signalé. Cependant, le nombre de patients avec des concentrations d’aminophylline dépassant 15 mg/mL a augmenté avec le temps, soulignant l’importance de surveiller les niveaux du médicament pour éviter une toxicité potentielle.
Malgré les résultats prometteurs, cette étude présente plusieurs limites. La taille de l’échantillon était relativement petite, et l’essai était en ouvert, ce qui peut avoir introduit un biais. De plus, la durée de l’étude était limitée à cinq jours de traitement par l’aminophylline, ce qui peut ne pas avoir été suffisant pour capturer pleinement ses effets à long terme. Les études futures devraient aborder ces limites en incluant des essais multicentriques plus larges avec des périodes de suivi plus longues.
En conclusion, cet essai contrôlé randomisé fournit des preuves que la thérapie adjuvante par l’aminophylline peut réduire significativement le risque de décès et prolonger la survie chez les patients atteints de sepsis. Les propriétés anti-inflammatoires et stabilisatrices de la microcirculation du médicament peuvent contribuer à ses effets bénéfiques. Bien que les résultats soient encourageants, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et explorer les mécanismes sous-jacents de l’aminophylline dans le sepsis. L’étude souligne le potentiel de réutilisation de médicaments existants pour le traitement du sepsis, offrant une nouvelle voie pour améliorer les résultats dans cette condition dévastatrice.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002282