Syndrome de Schnitzler et syndromes de type Schnitzler
Le syndrome de Schnitzler est une maladie auto-inflammatoire rare à début adulte, caractérisée par une éruption urticarienne chronique, une fièvre récurrente, des arthralgies ou une arthrite, une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et une inflammation systémique marquée. Ce syndrome est souvent sous-diagnostiqué en raison de sa rareté et des manifestations cliniques diverses qui peuvent amener les patients à consulter des dermatologues, allergologues, hématologues ou rhumatologues. La reconnaissance du syndrome de Schnitzler est cruciale en raison de sa réponse remarquable au blocage de l’interleukine (IL)-1. De plus, de nombreux cas de syndromes de type Schnitzler, qui ne répondent pas aux critères diagnostiques du syndrome de Schnitzler classique, montrent également une excellente réponse aux inhibiteurs de l’IL-1. La surproduction d’IL-1 dans ces conditions est souvent liée à des mutations somatiques en mosaïque gain-of-function dans le gène NLRP3, bien qu’aucune mutation du gène NLRP3 n’ait été identifiée dans le syndrome de Schnitzler classique. Collectivement, le syndrome de Schnitzler et les syndromes de type Schnitzler représentent un spectre de maladies auto-inflammatoires à début adulte médiées par l’IL-1.
Introduction
Le syndrome de Schnitzler a été décrit pour la première fois par le dermatologue français Dr. Liliane Schnitzler en 1972 et défini plus en détail en 1974. Le syndrome est caractérisé par une éruption urticarienne chronique et une gammapathie monoclonale, qui sont les deux caractéristiques essentielles requises pour le diagnostic. Le syndrome de Schnitzler est maintenant reconnu comme une maladie auto-inflammatoire à début adulte. En raison de sa rareté, de nombreux cas ont été sous-diagnostiqués dans les rapports antérieurs. Les patients non traités souffrent de morbidités sévères dues à l’inflammation systémique. Le traitement par blocage de l’IL-1 est très efficace, avec la majorité des patients atteignant une rémission à long terme. Les cas présentant des caractéristiques cliniques similaires mais ne répondant pas aux critères diagnostiques du syndrome de Schnitzler, appelés syndromes de type Schnitzler, répondent également de manière spectaculaire au blocage de l’IL-1. Cette revue vise à accroître la sensibilisation à cette maladie rare mais traitable, à mettre à jour les connaissances actuelles et à discuter des orientations futures de la recherche.
Syndrome de Schnitzler classique
Épidémiologie
Le syndrome de Schnitzler est extrêmement rare, avec plus de 300 cas rapportés dans la littérature. La majorité des cas proviennent des États-Unis, de la France et de l’Allemagne, avec des patients principalement d’origine caucasienne. Quelques cas ont été rapportés dans les populations chinoise et japonaise, élargissant les groupes ethniques touchés. La prévalence réelle est inconnue, mais de nombreux cas sont probablement sous-diagnostiqués. Une étude rétrospective à la Mayo Clinic a révélé que seulement 16 des 62 cas répondant aux critères diagnostiques de Lipsker étaient effectivement diagnostiqués. Compte tenu de la prévalence de la MGUS dans la population générale, la prévalence estimée du syndrome de Schnitzler pourrait être plus élevée que ce qui est actuellement reconnu.
Considérations diagnostiques
Les critères diagnostiques de Lipsker, proposés en 2001, nécessitent deux caractéristiques essentielles : une éruption urticarienne chronique et une gammapathie monoclonale IgM (ou IgG), plus au moins deux des huit critères mineurs. Les critères diagnostiques de Strasbourg, proposés plus tard, nécessitent également ces deux caractéristiques essentielles mais incluent des résultats plus objectifs dans les critères mineurs. Les deux ensembles de critères ont été validés et fonctionnent bien en pratique clinique. La composante monoclonale IgM est présente chez 94% des patients, avec l’IgG représentant la minorité. Le diagnostic du syndrome de Schnitzler nécessite l’exclusion d’autres conditions pouvant imiter ses symptômes.
Caractéristiques cliniques
Le syndrome de Schnitzler se présente généralement avec une éruption urticarienne chronique, une gammapathie monoclonale et une inflammation systémique. Les douleurs osseuses, souvent appelées remodelage osseux, sont une caractéristique distinctive présente chez 55% des patients. Les études d’imagerie osseuse révèlent une ostéosclérose et une augmentation de la fixation sur les scintigraphies osseuses. La neuropathie périphérique est relativement fréquente, et la perte auditive, bien que rare, a été rapportée. Les caractéristiques histologiques de la lésion cutanée dans le syndrome de Schnitzler sont appelées dermatose urticarienne neutrophilique (NUD), caractérisée par un infiltrat neutrophile périvasculaire et interstitiel sans vascularite.
Pathogenèse
La pathogenèse du syndrome de Schnitzler implique la surproduction d’IL-1 et des cytokines apparentées. Bien qu’aucune mutation du gène NLRP3 n’ait été identifiée dans le syndrome de Schnitzler classique, les études in vitro montrent des niveaux élevés de cytokines inflammatoires telles que l’IL-1α, l’IL-1β, l’IL-6 et le TNF. L’IL-18, une autre cytokine de la famille de l’IL-1, est également élevée chez les patients atteints du syndrome de Schnitzler. La formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NETosis) a été impliquée dans l’inflammation cutanée et systémique observée dans le syndrome de Schnitzler. Les niveaux élevés de CCL2, une chimiokine attirant les monocytes, sont corrélés avec l’activité de la maladie et les douleurs osseuses. La clonalité des cellules B a été étudiée, mais aucun autoantigène partagé n’a été identifié. La dichotomie entre l’inflammation et la gammapathie suggère que l’IL-1 n’est pas responsable de l’expansion clonale des cellules B, mais l’IL-18 pourrait jouer un rôle.
Risque de développer une malignité hématologique
Les patients atteints du syndrome de Schnitzler ont un risque de développer des malignités hématologiques, en particulier la macroglobulinémie de Waldenström (MW). Le risque est estimé à 20% dans les 10 ans suivant le diagnostic. Un suivi à long terme est essentiel pour surveiller le développement de maladies lymphoprolifératives. Le blocage de l’IL-1 ne modifie pas le niveau des composants monoclonaux, donc une surveillance étroite est toujours nécessaire.
Développement de l’amylose AA
L’amylose AA, causée par le dépôt de fibrilles de sérum amyloïde A (SAA), est une complication potentielle du syndrome de Schnitzler. La prévalence de l’amylose AA dans le syndrome de Schnitzler est plus faible que dans d’autres maladies auto-inflammatoires, mais elle reste une complication potentiellement mortelle qui nécessite une surveillance étroite.
Traitement
Blocage de l’IL-1
Le blocage de l’IL-1 a radicalement changé la prise en charge du syndrome de Schnitzler. L’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’IL-1 recombinant, est l’inhibiteur de l’IL-1 le plus couramment prescrit, avec un taux d’efficacité élevé. Le canakinumab, un anticorps monoclonal contre l’IL-1β, et le rilonacept, une protéine de fusion agissant comme un récepteur leurre pour l’IL-1, ont également montré une efficacité dans les essais cliniques. Le blocage de l’IL-1 induit une rémission rapide et durable chez la majorité des patients.
Traitement anti-IL-6
Le tocilizumab, un anticorps monoclonal contre le récepteur de l’IL-6, a montré des résultats mitigés dans le syndrome de Schnitzler. Certains patients atteignent une rémission complète, tandis que d’autres perdent le bénéfice au fil du temps. Le tocilizumab peut être envisagé chez les non-répondeurs au blocage de l’IL-1 ou en combinaison avec d’autres immunosuppresseurs.
Rituximab
Le rituximab, un anticorps monoclonal contre le CD20 sur les lymphocytes B, a été essayé dans le syndrome de Schnitzler en raison de la présence d’une gammapathie monoclonale. La réponse au rituximab est variable, avec certains patients atteignant une rémission complète et d’autres ne montrant aucun bénéfice.
Thérapie anti-TNF et anti-IL-17
Les inhibiteurs du TNF ont montré une efficacité limitée dans le syndrome de Schnitzler, avec certains cas rapportant une exacerbation des symptômes. La thérapie anti-IL-17, ciblant l’IL-17A, peut être bénéfique chez les patients qui ne répondent pas au blocage de l’IL-1, mais des études supplémentaires sont nécessaires.
Syndromes de type Schnitzler
Les syndromes de type Schnitzler incluent des cas présentant des caractéristiques cliniques similaires au syndrome de Schnitzler mais ne répondant pas aux critères diagnostiques. Ces cas répondent souvent au blocage de l’IL-1, soulignant l’importance de reconnaître ce spectre de conditions.
Éruption urticarienne chronique sans gammapathie monoclonale
Certains patients présentent une éruption urticarienne chronique et d’autres caractéristiques du syndrome de Schnitzler mais manquent de gammapathie monoclonale. Ces patients peuvent développer une gammapathie monoclonale plus tard, soulignant la nécessité d’un suivi à long terme.
Gammapathie monoclonale sans éruption cutanée urticarienne chronique
D’autres patients présentent une gammapathie monoclonale et une inflammation systémique mais manquent de l’éruption urticarienne caractéristique. Ces cas, appelés syndrome de gammapathie monoclonale, arthralgies et fièvre récurrente (MGARF), peuvent également répondre au blocage de l’IL-1.
Remarques conclusives
Le syndrome de Schnitzler est une maladie auto-inflammatoire rare mais traitable à début adulte, caractérisée par une éruption urticarienne chronique et une gammapathie monoclonale. La reconnaissance de cette condition est cruciale en raison de sa réponse spectaculaire au blocage de l’IL-1. Les syndromes de type Schnitzler, qui partagent des caractéristiques cliniques mais ne répondent pas aux critères diagnostiques, répondent également bien à l’inhibition de l’IL-1. Un suivi à long terme est essentiel pour surveiller le développement de malignités hématologiques et d’amylose AA. Une sensibilisation et une compréhension accrues du syndrome de Schnitzler et des syndromes de type Schnitzler amélioreront le diagnostic et la prise en charge, conduisant à de meilleurs résultats pour les patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002015