Stratégies Immunothérapeutiques Actuelles dans le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules Avancé ou Métastatique
Le cancer du poumon reste une cause majeure de décès liés au cancer dans le monde, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) représentant plus de 85 % des cas. Environ 50 % des CBNPC sont diagnostiqués à un stade avancé ou métastatique, avec un taux de survie globale (SG) à 5 ans historiquement inférieur à 5 % avant l’ère des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs). L’immunothérapie a transformé la prise en charge du CBNPC avancé ou métastatique, offrant une efficacité durable et une toxicité maîtrisée. Cette revue explore les mécanismes d’échappement immunitaire dans le CBNPC et discute des stratégies immunothérapeutiques prometteuses.
Mécanismes d’échappement immunitaire dans le CBNPC
Les cellules tumorales (CT) du CBNPC évoluent dans un microenvironnement immunitaire complexe, comprenant cellules néoplasiques, vaisseaux sanguins, matrice extracellulaire, cellules immunitaires (CI) et molécules de signalisation (cytokines, chimiokines). L’immuno-éditing, interaction entre CT et le microenvironnement, comprend trois phases : élimination, équilibre et échappement. Lors de l’élimination, le système immunitaire reconnaît et éradique les CT avant leur manifestation clinique. À l’équilibre, des variants tumoraux persistants sont contrôlés par l’immunosurveillance. À l’échappement, les CT acquièrent la capacité d’éviter la reconnaissance immunitaire.
La réponse anti-tumorale implique trois étapes : activation des lymphocytes T effecteurs, migration vers la tumeur et réponse cytotoxique. Une perturbation à une étape entrave l’élimination des CT.
Phase d’activation des lymphocytes T effecteurs
Les cellules dendritiques (CD) présentent des néoantigènes tumoraux aux lymphocytes T. La perte de néoantigènes ou une faible charge mutationnelle tumorale (TMB) réduit l’immunogénicité. La surexpression de signaux immunosuppresseurs (CTLA-4) inhibe la présentation antigénique.
Phase de migration des lymphocytes T
Les anomalies vasculaires et la matrice extracellulaire limitent la pénétration des lymphocytes T. Les cellules immunosuppressives (macrophages associés aux tumeurs, cellules suppressrices dérivées de la moelle osseuse, lymphocytes T régulateurs) entravent le trafic des lymphocytes T.
Phase cytotoxique
La reconnaissance des CT via le complexe CMH I est compromise par sa régulation négative. Les mutations (KRAS, LKB1) suppriment la réponse immunitaire. Les points de contrôle immunitaires (PD-1/PD-L1) et les enzymes immunosuppressives (CD73/CD39, IDO1) inhibent l’activité des lymphocytes T cytotoxiques.
Stratégies Immunothérapeutiques Prometteuses
Stratégies d’activation des lymphocytes T effecteurs
Vaccins thérapeutiques
Le vaccin OSE2101 (Tedopi) améliore la SG avec moins d’effets indésirables graves chez les patients HLA-A2+ après échec de chimiothérapie et ICIs. Le CIMAvax-EGF, approuvé à Cuba, montre un bénéfice de SG chez les patients recevant ≥4 doses.
Virus oncolytiques (VO)
Reolysin (réovirus), testé en phase I, montre une activité dans les CBNPC métastatiques mutés KRAS ou EGFR, mais échoue en phase II. Les défis incluent la livraison optimale des VO.
Inhibiteurs de CTLA-4
L’ipilimumab (anti-CTLA-4) combiné au nivolumab (anti-PD-1) améliore la SG dans CheckMate 227. L’ajout de chimiothérapie (CheckMate 9LA, POSEIDON) renforce l’efficacité.
Stratégies d’augmentation de l’infiltration des lymphocytes T
Thérapies anti-angiogéniques
Atezolizumab + bévacizumab + chimiothérapie (IMpower150) améliore SG et survie sans progression (SSP) dans les CBNPC non squameux. Le pembrolizumab + lénvatinib (LEAP 007) ne montre pas de bénéfice.
Stratégies d’amélioration de la réponse cytotoxique
Thérapie cellulaire adoptive (ACT)
Les lymphocytes infiltrant la tumeur (LN-145) et les cellules NK allogéniques montrent une activité clinique. Les cellules CAR-T ciblant NY-ESO-1 sont en évaluation.
Inhibiteurs de PD-1/PD-L1
Le pembrolizumab en monothérapie (KEYNOTE-024/042) et en combinaison avec chimiothérapie (KEYNOTE-189/407) améliorent SG et SSP. Les ICIs chinois (camrelizumab, tislelizumab) sont prometteurs.
Autres ICIs et agonistes de co-stimulation
Les anti-LAG-3 (eftilagimod alpha) et anti-TIGIT (tiragolumab) montrent une activité antitumorale. Les agonistes d’OX40, 4-1BB, CD40 et GITR sont en essais précoces.
Ciblage des enzymes immunosuppressives
Oléclumab (anti-CD73) + durvalumab augmente le taux de réponse globale (TRG). Les inhibiteurs d’IDO1 (indoximod, épacadostat) sont en cours d’évaluation.
Autres Approches
Microbiome intestinal
La diversité du microbiome influence la réponse aux ICIs. Les probiotiques et l’impact des antibiotiques sont étudiés.
Thérapies cytokiniques
L’IL-2 modifiée (bempegaldesleukine) et l’IL-15 (ALT-803) présentent des effets synergiques avec les ICIs.
Conclusion
L’immunothérapie a révolutionné le traitement du CBNPC avancé, avec des combinaisons (chimiothérapie, ICIs, thérapies ciblées) améliorant la SG. Les défis futurs incluent l’optimisation des combinaisons, l’identification des biomarqueurs prédictifs et le développement de nouvelles cibles (LAG-3, TIGIT). La recherche sur les mécanismes d’échappement, l’expérience en vie réelle et l’innovation thérapeutique permettront une survie à long terme pour plus de patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002536