Stratégies de combinaison en immunothérapie du cancer bronchique non à petites cellules : faits et défis
Introduction
Le cancer du poumon reste la tumeur la plus fréquemment diagnostiquée et la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) représentant environ 80 % des cas. Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), ciblant notamment les voies PD-1 (programmed death 1) et PD-L1 (programmed death ligand 1), ont révolutionné la prise en charge du CBNPC. Des agents comme le pembrolizumab, le nivolumab, l’atézolizumab et le durvalumab ont obtenu l’approbation de la FDA pour différents stades de CBNPC, démontrant des bénéfices cliniques significatifs. Cependant, malgré ces avancées, des défis tels que la résistance acquise et des taux de réponse sous-optimaux persistent, justifiant l’exploration de stratégies de combinaison pour améliorer l’efficacité et la sécurité des traitements.
Immunothérapie associée à d’autres traitements
Efficacité des ICI combinés à la chimiothérapie
La chimiothérapie potentialise les effets immunologiques des ICI via des mécanismes comme la mort cellulaire immunogène, libérant des antigènes tumoraux et des motifs moléculaires associés au danger, favorisant ainsi l’infiltration lymphocytaire T et la régulation négative des cellules immunosuppressives. Des essais cliniques ont validé cette approche. L’essai KEYNOTE-021 a montré que le pembrolizumab associé à une chimiothérapie (carboplatine-pémétrexed) améliorait le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie seule. L’essai KEYNOTE-189 a confirmé ces résultats avec une augmentation de la survie globale (SG) dans les CBNPC non épidermoïdes métastatiques. De même, l’essai IMpower130 a démontré un bénéfice de l’atézolizumab combiné à la chimiothérapie, sauf dans les sous-groupes avec métastases hépatiques ou mutations EGFR/ALK.
Efficacité des combinaisons d’ICI
L’association de plusieurs ICI a été explorée. L’essai CheckMate 012 a révélé que le nivolumab associé à l’ipilimumab améliorait les résultats, notamment chez les patients exprimant PD-L1. L’essai CheckMate 227 a corroboré ces données avec une SG prolongée chez les patients ayant une expression de PD-L1 ≥1 %. Cependant, l’essai KEYNOTE-598 n’a pas montré de bénéfice supplémentaire avec l’ajout d’ipilimumab au pembrolizumab chez les patients ayant un score PD-L1 ≥50 %, avec une toxicité accrue. L’essai MYSTIC, évaluant le durvalumab ± tremelimumab, n’a pas atteint ses critères principaux, questionnant les stratégies optimales de combinaison.
Efficacité des ICI combinés aux anti-angiogéniques
Les anti-angiogéniques comme le bevacizumab modulent l’immunité en favorisant l’infiltration lymphocytaire T et la maturation des cellules dendritiques. L’essai IMpower150 a montré que l’association atézolizumab-bevacizumab-chimiothérapie (ABCP) améliorait la SSP et la SG chez les patients naïfs de chimiothérapie, y compris ceux avec mutations EGFR. Des essais en cours (LEAP-006, WJOG11218L/APPLE) explorent ces combinaisons.
Efficacité des ICI associés aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
Chez les patients porteurs de mutations EGFR ou ALK, les ITK restent le traitement standard. Cependant, les combinaisons ICI-ITK ont des résultats mitigés. L’essai KEYNOTE-021 a rapporté une SSP améliorée avec pembrolizumab et ITK, mais l’essai TATTON a été interrompu en raison de pneumopathies interstitielles. L’essai CheckMate 370 a observé des hépatotoxicités sévères avec nivolumab-crizotinib, soulignant des profils de toxicité préoccupants.
Efficacité des ICI combinés à la radiothérapie
La radiothérapie potentialise l’immunogénicité tumorale via la libération de médiateurs pro-inflammatoires. L’essai PACIFIC a démontré que le durvalumab en consolidation après radiochimiothérapie améliorait la SG et la SSP dans les CBNPC de stade III non résécables. L’essai KEYNOTE-799 a confirmé une activité antitumorale prometteuse avec pembrolizumab et radiochimiothérapie.
Efficacité des ICI associés à d’autres agents
De nouvelles cibles immunomodulatrices sont à l’étude : inhibiteurs de TIM-3, inhibiteurs d’IDO, agonistes d’OX40. Les thérapies cellulaires (CAR-T cells) et les inhibiteurs d’histone désacétylase sont également explorés pour surmonter la résistance aux ICI.
Commentaires et défis futurs
Sélection des patients
L’expression de PD-L1 reste le biomarqueur principal, mais sa valeur prédictive est limitée. La charge mutationnelle tumorale (TMB) et les néoantigènes émergent comme biomarqueurs potentiels, bien que leur utilisation soit limitée par des contraintes techniques et économiques. Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs), l’instabilité microsatellitaire et les mutations STK11/LKB1 sont également étudiés. Le microbiome intestinal influence potentiellement la réponse à l’immunothérapie, mais des validations supplémentaires sont nécessaires.
Traitement des populations spéciales
Les patients avec mutations EGFR/ALK bénéficient peu des ICI, mais l’essai IMpower150 suggère un rôle potentialisateur des anti-angiogéniques. Les patients âgés et ceux avec métastases hépatiques présentent des défis spécifiques, avec des bénéfices comparables chez les sujets âgés et une efficacité accrue des anti-angiogéniques en cas d’atteinte hépatique.
Événements indésirables liés au traitement
Les effets indésirables immunologiques (irAEs), notamment les pneumopathies (CIP), sont préoccupants. Les stratégies de combinaison augmentent le risque d’irAEs, nécessitant une surveillance rigoureuse.
Choix de la stratégie optimale
L’efficacité, la toxicité et le coût guident le choix des combinaisons. Les recherches actuelles visent à optimiser la sélection des agents, les dosages et la séquence thérapeutique.
Défis futurs
L’amélioration de l’efficacité, de la médecine de précision, de la durée des bénéfices thérapeutiques et de la sécurité reste primordiale. L’intégration de nouvelles thérapies (CAR-T cells) et le développement de modèles prédictifs complets seront essentiels.
En conclusion, les combinaisons d’immunothérapie représentent une approche prometteuse pour le CBNPC. Cependant, des défis majeurs persistent, nécessitant des recherches approfondies pour optimiser ces stratégies et surmonter les limites actuelles.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001610