Stratégies actuelles et futures de combinaison médicamenteuse basées sur les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans le cancer du poumon non à petites cellules
Le cancer du poumon reste la principale cause de morbidité et de mortalité liées au cancer dans le monde. Ces dernières années, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), en particulier ceux ciblant les voies PD-1 (programmed death-1) et PD-L1 (programmed death-ligand 1), ont révolutionné la prise en charge du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Bien que la monothérapie par inhibiteurs de PD-1/PD-L1 ait initialement modifié les schémas thérapeutiques du CPNPC, ses bénéfices au niveau populationnel restent limités et associés à un phénomène d’hyperprogression chez certains patients. Pour améliorer l’efficacité thérapeutique et élargir la population bénéficiant de l’immunothérapie, les stratégies de combinaison intégrant ces inhibiteurs sont devenues un axe majeur de recherche. Cet article offre une revue complète des stratégies actuelles et futures de combinaisons médicamenteuses basées sur les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans le CPNPC.
Introduction
L’émergence des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 a marqué une avancée majeure dans le traitement du cancer du poumon. Initialement utilisés en seconde ligne, ces inhibiteurs sont désormais employés en première ligne pour les CPNPC avancés ou localement avancés non résécables. L’immunothérapie s’étend également aux traitements néoadjuvants et adjuvants dans les stades précoces. Cependant, la population répondant à une immunothérapie isolée reste limitée, et certains patients présentent une progression tumorale accélérée. Pour relever ces défis, des stratégies combinant les ICIs à la chimiothérapie, aux anti-angiogéniques, aux inhibiteurs de CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), à la radiothérapie ou à des thérapies ciblées novatrices ont été développées. Ces approches visent à optimiser l’efficacité et à étendre les bénéfices, notamment pour les patients sans mutations oncogéniques drivers.
État actuel des stratégies d’immunothérapie combinée dans le CPNPC
Combinaisons thérapeutiques pour les CPNPC avancés
ICIs en association avec la chimiothérapie
Avant les ICIs, la chimiothérapie à base de platine était le traitement de première ligne standard pour les CPNPC avancés sans mutations drivers. La combinaison ICIs-chimiothérapie s’est imposée comme une stratégie précoce et largement utilisée. Des études montrent que la chimiothérapie module positivement le microenvironnement immun tumoral en réduisant l’activité des lymphocytes T régulateurs (Tregs), en épuisant les cellules suppressives dérivées de la moelle osseuse (MDSCs) et en favorisant la maturation des cellules présentatrices d’antigène, potentialisant ainsi l’activité des ICIs.
L’étude de phase II KEYNOTE-021 (cohorte G) a évalué le pembrolizumab associé à du pemetrexed et du carboplatine versus chimiothérapie seule en première ligne chez des patients atteints de CPNPC non squameux avancé sans mutations EGFR/ALK. Les résultats ont montré une amélioration significative du taux de réponse objective (ORR), de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) dans le groupe ICIs-chimiothérapie, indépendamment de l’expression de PD-L1. Ces données ont conduit à l’approbation accélérée par la FDA de cette combinaison. L’étude KEYNOTE-189 a confirmé un bénéfice significatif en OS (31,3 % vs 17,4 % à 3 ans) et en PFS avec le pembrolizumab combiné à une chimiothérapie.
De même, l’étude IMpower130 a démontré un avantage en OS et PFS pour l’atezolizumab associé à une chimiothérapie, contrairement à IMpower132 qui n’a atteint que l’objectif principal de PFS. Dans les CPNPC squameux, KEYNOTE-407 a montré une amélioration de l’OS (29,7 % vs 18,2 % à 3 ans) avec le pembrolizumab combiné à une chimiothérapie, validant son approbation en première ligne. Cependant, IMpower131 n’a pas confirmé ces résultats, probablement en raison de différences dans les traitements ultérieurs.
Des inhibiteurs de PD-1 développés en Chine (camrelizumab, sintilimab, tislelizumab) combinés à la chimiothérapie ont également amélioré la PFS avec une bonne tolérance, consolidant cette stratégie comme standard pour les CPNPC avancés sans mutations drivers.
ICIs en association avec des anti-angiogéniques et la chimiothérapie
L’angiogenèse tumorale étant une caractéristique majeure du cancer, les anti-angiogéniques normalisent la vascularisation tumorale et améliorent l’infiltration immunitaire. L’étude IMpower150 a évalué l’atezolizumab associé au bevacizumab et à une chimiothérapie (ABCP) versus bevacizumab-chimiothérapie (BCP) dans les CPNPC non squameux. Le groupe ABCP a montré un OS supérieur (19,2 vs 14,7 mois), conduisant à son approbation pour les patients sans mutations EGFR/ALK, en particulier ceux avec métastases hépatiques ou mutations KRAS.
L’étude LEAP-006 (lenvatinib-pembrolizumab-chimiothérapie) a rapporté un ORR de 69,2 %, tandis qu’une étude de phase Ib avec sintilimab et anlotinib a montré un ORR de 72,7 % et une PFS médiane de 15 mois, suggérant un potentiel pour les petites molécules anti-angiogéniques.
Double blocage des points de contrôle immunitaires
La combinaison PD-1/PD-L1 et CTLA-4 inhibiteurs potentialise l’activation des lymphocytes T. L’étude CheckMate 227 a montré un bénéfice en OS et PFS pour le nivolumab-ipilimumab versus chimiothérapie chez les patients avec PD-L1 ≥1 % et charge mutationnelle élevée (TMB), conduisant à son approbation. Cependant, l’étude MYSTIC n’a pas reproduit ces résultats avec durvalumab-tremelimumab.
CheckMate 9LA a ajouté deux cycles de chimiothérapie au double blocage, améliorant l’OS (15,6 vs 10,9 mois) malgré une toxicité accrue mais gérable.
ICIs en association avec des thérapies ciblées
Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR ou de l’ALK restent le standard pour les tumeurs avec mutations drivers. Cependant, leur combinaison avec les ICIs a donné des résultats mitigés. L’essai CheckMate 012 (nivolumab-erlotinib) a rapporté un ORR de 19 % mais une toxicité élevée. L’essai TATTON (durvalumab-osimertinib) a été interrompu en raison d’un risque accru de pneumopathie interstitielle. Les combinaisons avec des inhibiteurs de l’ALK montrent une efficacité mais une toxicité significative, limitant leur utilisation.
Stratégies d’immunothérapie combinée pour les CPNPC localement avancés non résécables
La radiothérapie joue un rôle clé dans ces stades. L’étude PACIFIC a montré que le durvalumab en consolidation après radiochimiothérapie concomitante améliore la PFS (17,2 vs 5,6 mois) et l’OS (47,5 vs 29,1 mois), établissant un nouveau standard. KEYNOTE 799 a évalué le pembrolizumab associé à une radiochimiothérapie, avec un ORR de ~70 % et une pneumonie de grade ≥3 ≤8 %, suggérant une efficacité prometteuse.
Stratégies d’immunothérapie combinée pour les CPNPC de stade précoce
Dans les stades précoces, l’essai CheckMate 159 (nivolumab néoadjuvant) a obtenu une réponse pathologique majeure (MPR) de 45 %. L’étude NEOSTAR (nivolumab ± ipilimumab) a rapporté une MPR de 20 % et 43 %, respectivement. L’essai NADIM (nivolumab-chimiothérapie) a atteint une MPR de 83 % et une survie sans progression à 24 mois de 77,1 %, validant l’intérêt des combinaisons en néoadjuvant.
Perspectives futures des stratégies combinées
ICIs associés à de nouvelles cibles immunitaires
Les inhibiteurs de TIGIT (ex. tiragolumab) combinés à l’atezolizumab (étude CITYSCAPE) ont montré un ORR de 31,3 % vs 16,2 % en monothérapie. Les anticorps bispécifiques ciblant PD-L1 et TGF-β (ex. M7824) ont démontré une activité antitumorale prometteuse en seconde ligne (ORR 27,5 %, OS médian 17,1 mois).
Immunothérapie combinée précise basée sur les phénotypes immunitaires
Le microenvironnement tumoral peut être classé en trois phénotypes : « désert immun », « exclu immun » et « inflammé ». Pour les tumeurs « désert », des stratégies comme la chimiothérapie, la radiothérapie ou les vaccins pourraient les rendre « chaudes ». Pour les tumeurs « exclues », les combinaisons avec des anti-angiogéniques ou des inhibiteurs de TGF-β seraient pertinentes. Pour les tumeurs « inflammées », l’ajout d’agonistes de récepteurs co-stimulateurs pourrait potentialiser l’immunité.
Conclusion
Les combinaisons thérapeutiques intégrant les ICIs ont transformé la prise en charge du CPNPC, offrant de nouvelles options pour les stades avancés, localement avancés et précoces. Les stratégies actuelles (chimiothérapie, anti-angiogéniques, double blocage) sont devenues des standards. En contexte non résécable, la consolidation par ICIs post-radiochimiothérapie améliore la survie. En néoadjuvant, les combinaisons ICIs-chimiothérapie montrent une efficacité prometteuse. Les approches émergentes (nouvelles cibles immunitaires, personnalisation basée sur le phénotype immun) pourraient further optimiser les résultats. Ces avancées positionnent l’immunothérapie combinée comme un pilier central dans la lutte contre le cancer du poumon.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001560