Stéatose Hépatique Non Alcoolique et Risque à Long Terme de Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin : Une Étude de Cohorte Prospective à Grande Échelle

La maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), comprenant la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), est un trouble inflammatoire chronique du tractus gastro-intestinal caractérisé par des phases de rémission et de rechute. Au cours des dernières décennies, la prévalence mondiale des MICI a augmenté de façon marquée, en particulier dans des régions précédemment considérées à faible risque, comme l’Afrique, l’Asie et l’Amérique du Sud. Parallèlement, la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA), caractérisée par une accumulation de graisse hépatique non liée à la consommation d’alcool ou à une hépatite virale, est devenue une cause majeure de maladie hépatique chronique. Les parallèles épidémiologiques entre les MICI et la SHNA, ainsi que des mécanismes physiopathologiques communs — perméabilité intestinale altérée, inflammation chronique, dysbiose du microbiote intestinal et dysrégulation métabolique — suggèrent une relation bidirectionnelle potentielle. Cependant, les études antérieures présentent des limites méthodologiques : schémas transversaux ou cas-témoins, petites tailles d’échantillons et ajustement insuffisant des facteurs confusionnels. Cette étude de cohorte prospective à grande échelle vise à clarifier ces incertitudes en examinant la relation longitudinale entre la sévérité de la SHNA, évaluée par l’indice du foie gras (FLI), et le risque de développer une MICI.

Conception de l’Étude et Population

L’étude a analysé les données de la cohorte UK Biobank, comprenant 502 461 adultes âgés de 37 à 73 ans recrutés entre 2006 et 2010. Après exclusion des individus atteints de MICI préexistante, de maladie alcoolique du foie (MAF), de cancer ou de données FLI incomplètes, 418 721 participants ont été inclus. La SHNA a été évaluée via le FLI, un score validé basé sur l’indice de masse corporelle (IMC), le tour de taille, les triglycérides sériques et la gamma-glutamyl transferase (GGT). Les participants ont été stratifiés en quartiles de FLI (Q1–Q4), avec Q1 représentant la stéatose hépatique la plus faible et Q4 la plus sévère. La SHNA a été définie par un FLI ≥60, seuil validé par élastométrie transitoire et échographie. L’indice de stéatose hépatique (HSI), intégrant le sexe, les taux d’ALT, d’AST, l’IMC et le diabète, a été utilisé pour des analyses de sensibilité.

Critères de Jugement et Suivi

Le critère principal était la survenue d’une MICI, classée en RCH, MC ou MICI non classée (MICI-NC). Les diagnostics ont été extraits des dossiers hospitaliers et de soins primaires via les codes CIM-10 (K50 pour la MC, K51 pour la RCH). Le suivi a duré jusqu’au diagnostic de MICI, au décès, à la perte de suivi ou au 30 juin 2021 (suivi médian : 12,4 ans). Parmi 2 346 cas incidents de MICI identifiés, 1 545 étaient des RCH, 653 des MC et 148 des MICI-NC. Ces dernières ont été regroupées avec les RCH ou MC lors des analyses par sous-type.

Résultats Clés

Association Entre les Quartiles de FLI et le Risque de MICI

Les participants dans le quartile FLI le plus élevé (Q4) présentaient un risque significativement accru de MICI, RCH et MC par rapport à Q1 :

MICI : Q4 vs. Q1, hazard ratio (HR) = 1,36 (IC 95 % : 1,19–1,55 ; P_tendance <0,001).
RCH : Q4 vs. Q1, HR = 1,25 (IC 95 % : 1,07–1,46 ; P_tendance = 0,047).
MC : Q4 vs. Q1, HR = 1,58 (IC 95 % : 1,26–1,97 ; P_tendance <0,001).

Une augmentation d’1 écart-type (ET) du FLI était associée à un risque accru de 11 % pour la MICI (HR = 1,11 ; IC 95 % : 1,06–1,16), de 7 % pour la RCH (HR = 1,07 ; IC 95 % : 1,01–1,13) et de 20 % pour la MC (HR = 1,20 ; IC 95 % : 1,11–1,29). Ces associations restaient significatives après ajustement pour l’âge, le sexe, le statut socioéconomique, le mode de vie, les comorbidités et les médicaments.

SHNA et Incidence des MICI

Les participants avec une SHNA (FLI ≥60) présentaient un risque accru de 13 % de MICI (HR = 1,13 ; IC 95 % : 1,04–1,24) et de 36 % de MC (HR = 1,36 ; IC 95 % : 1,17–1,58) par rapport aux non-SHNA. L’association entre SHNA et RCH était atténuée (HR = 1,09 ; IC 95 % : 0,98–1,21), suggérant des mécanismes sous-type-spécifiques.

Analyses de Sous-groupes et Sensibilité

Différences Sexuelles : L’association FLI-MICI était plus marquée chez les femmes (HR_{Q4 vs. Q1} = 1,51 ; IC 95 % : 1,21–1,88) que chez les hommes (HR = 1,22 ; IC 95 % : 1,03–1,44), avec des termes d’interaction significatifs (P_interaction = 0,028 pour MICI ; P = 0,012 pour MC).
Exclusion des Cas Précoces : Les résultats restaient similaires après exclusion des diagnostics de MICI dans les 2 à 5 ans post-inclusion.
Risques Concurrents : La prise en compte des décès et des perdus de vue n’a pas modifié les résultats (HR_{Q4 vs. Q1} = 1,36 ; IC 95 % : 1,18–1,55 pour MICI).
Métriques Alternatives : Les analyses utilisant l’HSI ont confirmé les résultats basés sur le FLI.

Mécanismes Proposés

Dysfonction de la Barrière Intestinale : La SHNA altère les protéines des jonctions serrées (occludine, zonula occludens), favorisant la translocation de produits microbiens pro-inflammatoires.
Dérégulation Immunitaire : Déséquilibre Th17/Treg, inflammation chronique et cytokines communes (TNF-α, IL-6).
Microbiote Intestinal : La dysbiose dans la SHNA exacerbe l’inflammation via des métabolites (acides aminés branchés).
Hormones Sexuelles : Le risque accru chez les femmes pourrait s’expliquer par le rôle modulateur des œstrogènes sur l’immunité et le microbiote.

La MC, caractérisée par une inflammation transmurale, montre une association plus forte avec la SHNA que la RCH, limitée à la muqueuse.

Implications Cliniques et de Santé Publique

La SHNA est un facteur de risque modifiable des MICI, notamment de la MC. Le dépistage de la stéatose hépatique dans les populations à risque et des interventions ciblées (perte de poids, modifications diététiques) pourraient réduire l’incidence des MICI. Les stratégies de santé publique visant à contrôler l’épidémie de SHNA, liée à l’obésité et au syndrome métabolique, pourraient également atténuer le fardeau des MICI.

Limites

FLI comme Proxy : Moins précis qu’une biopsie ou une IRM hépatique.
Facteurs Confusionnels Résiduels : Régime alimentaire ou prédisposition génétique non mesurés.
Biais Démographiques : Cohorte âgée (moyenne : 56 ans) et majoritairement caucasienne (94 %).
Variabilité Temporelle : FLI et covariables évalués uniquement à l’inclusion.

Conclusion

Cette étude pionnière établit un lien prospectif entre la sévérité de la SHNA et le risque accru de MICI, particulièrement de MC et chez les femmes. En identifiant la SHNA comme un facteur de risque novateur et en éclairant les mécanismes partagés, elle souligne la nécessité d’approches cliniques intégrées pour les maladies métaboliques et inflammatoires. Des études futures devraient valider ces résultats dans des populations diversifiées et explorer les liens mécanistes par des approches multi-omiques.

doi : 10.1097/CM9.0000000000002859