Séquençage de l’exome entier révélant une mutation hétérozygote dans le domaine de liaison au GTP du facteur d’élongation Tu 2 (EFTUD2) chez un couple présentant des fausses couches récurrentes
Les fausses couches récurrentes (FCR), définies comme l’échec de deux grossesses cliniquement reconnues ou plus, résultent de facteurs parentaux et embryonnaires complexes. Les causes parentales incluent des réarrangements chromosomiques équilibrés, le syndrome des antiphospholipides, des anomalies utérines ou des troubles endocriniens. Environ 60 % des pertes précoces sont attribuables à des anomalies chromosomiques embryonnaires sporadiques. Néanmoins, 50 % des FCR restent inexpliquées. Nous rapportons le cas d’un couple chinois non consanguin ayant subi quatre fausses couches cliniques consécutives avant 10 semaines de gestation. Un séquençage de l’exome entier (WES) a identifié une nouvelle mutation non-sens hétérozygote dans le gène EFTUD2, impliqué dans ces pertes gestationnelles.
Cas clinique
Le couple (femme de 33 ans, homme de 36 ans) présentait quatre FCR consécutives. Les caryotypes parentaux étaient normaux. La patiente ne présentait pas de syndrome des antiphospholipides, d’anomalie utérine, ni de trouble endocrinien. L’analyse du sperme du conjoint était normale. Après exclusion des causes classiques, des examens génétiques approfondis ont été initiés.
Méthodes
Des échantillons de sang périphérique, de sperme et de tissus embryonnaires (POC-2, POC-3, POC-4) ont été analysés par micromatrice chromosomique (CMA), puis par WES en trio (POC-4, parents). Une mutation de novo non-sens (c.1012G>T, p.E338*) dans l’exon 12 d’EFTUD2 (NM_004247.4) a été identifiée. La présence de cette mutation dans les trois POC a été confirmée par séquençage de Sanger. Une mosaïque gonadique a été suspectée chez le conjoint, avec détection de la mutation dans 13,5 % des spermatozoïdes.
Analyse fonctionnelle
L’analyse in silico (PROVEAN) a prédit un effet pathogène (score : -2333,598). La mutation tronque la protéine EFTUD2 (972 acides aminés), supprimant 634 acides aminés C-terminaux incluant des domaines essentiels (domaine de liaison au GTP, EF-G). Des expériences sur embryons de zebrafish ont montré que l’ARNm muté entraînait moins de mortalité/déformations (25 % à 60 pg vs 60,5 % pour la forme sauvage) et altérait le développement cérébral (pax2a) et cardiaque (myl7).
Prise en charge clinique
Un diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) a permis le transfert d’un embryon indemne de la mutation. La grossesse évolue favorablement à 24 semaines, sans anomalie à l’échographie ou à l’amniocentèse.
Conclusion
Cette étude met en évidence le rôle potentiel des mutations d’EFTUD2 dans les FCR. Le WES s’avère crucial pour élucider les étiologies inexpliquées. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, ces résultats ouvrent des perspectives pour le conseil génétique et les interventions personnalisées.
Mots-clés : Fausse couche récurrente, EFTUD2, mosaïque gonadique, diagnostic préimplantatoire, splicéosome
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001667