Sécurité et efficacité des inhibiteurs de PD-1 chez les patients infectés par le VIH présentant des comorbidités sévères : une étude de cohorte observationnelle prospective
L’intersection entre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le cancer pose des défis cliniques majeurs. Les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) présentent un risque accru de développer des cancers et ont des pronostics plus défavorables que la population générale. Bien que la thérapie antirétrovirale combinée (cART) ait amélioré l’espérance de vie, les cancers non liés au sida restent une cause majeure de morbidité et de mortalité dans cette population. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), tels que les bloqueurs de PD-1/PD-L1, ont révolutionné le traitement du cancer en réactivant les réponses des lymphocytes T contre les tumeurs. Cependant, leur sécurité et leur efficacité chez les PVVIH, en particulier celles atteintes de comorbidités avancées comme la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), restent peu étudiées. Cette étude observationnelle prospective a évalué l’impact des inhibiteurs de PD-1 chez les patients infectés par le VIH présentant des tumeurs solides ou une LEMP, en se concentrant sur les résultats cliniques et les profils de sécurité.
Conception de l’étude et caractéristiques des patients
L’étude a inclus 14 patients infectés par le VIH entre mai 2019 et avril 2022 dans un centre de soins tertiaires en Chine. Les participants étaient divisés en deux cohortes : la cohorte 1 regroupait 10 patients atteints de tumeurs solides avancées (cancer du poumon [3], carcinome nasopharyngé [2], cancer rectal [2], cancer gastrique [1], carcinome hépatocellulaire [1] et cancer anal [1]), tandis que la cohorte 2 comprenait 4 patients diagnostiqués avec une LEMP, une infection cérébrale grave liée au virus JC (JCV). Tous recevaient une cART avec suppression virale stable (ARN-VIH plasmatique <20 copies/mL) avant l’inclusion. Les critères d’exclusion incluaient un traitement immunosuppresseur récent, des comorbidités non contrôlées, une hypersensibilité aux inhibiteurs de PD-1 ou une cytopénie sévère.
Les inhibiteurs de PD-1—pembrolizumab (100 mg), sintilimab (100 mg) ou toripalimab (240 mg)—étaient administrés par voie intraveineuse toutes les trois semaines pendant trois cycles. Des évaluations cliniques et biologiques étaient réalisées au départ et après chaque cycle. Le critère principal était la sécurité, classée selon les critères CTCAE v5.0. Les critères secondaires incluaient la réponse tumorale (RECIST v1.1) et l’évolution de la LEMP, évaluée par IRM, charge virale du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) et scores de handicap (échelle de Rankin modifiée). La dynamique du réservoir viral du VIH était suivie via l’ARN-VIH plasmatique, l’ADN-VIH total dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et l’ARN-VIH associé aux cellules (CA-HIV-ARN).
Profil de sécurité des inhibiteurs de PD-1
Les inhibiteurs de PD-1 ont été bien tolérés, sans événements indésirables (EI) immuno-induits de grade ≥2. Sept patients ont présenté des EI de grade 1 : élévation de la créatinine (3), leucopénie (2), cytolyse hépatique (2) et augmentation de l’interféron-gamma (1). Ces EI étaient transitoires et n’ont nécessité aucune intervention. Aucune infection opportuniste ou réactivation du VIH n’a été observée durant le suivi (médiane : 15,8 mois ; intervalle : 6,3–32,9 mois).
Les marqueurs du réservoir du VIH sont restés stables après traitement. L’ARN-VIH plasmatique est demeuré indétectable (<20 copies/mL) chez tous les participants. L’ADN-VIH total (médiane : 1 254 copies/10⁶ PBMC) et le CA-HIV-ARN (médiane : 44 copies/10⁶ PBMC) ont montré des fluctuations non significatives (Figure supplémentaire 1). La numération des lymphocytes T CD4+ (médiane : 287 cellules/μL au départ) a légèrement augmenté, sans significativité statistique (p >0,05).
Les co-infections étaient surveillées de près. Six patients avaient de l’ADN du virus d’Epstein-Barr (EBV) détectable, deux étaient porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (VHB) sous traitement antiviral, et trois étaient séropositifs pour la syphilis. Deux patients avaient des antécédents de virémie à cytomégalovirus (CMV), et un avait une infection à mycobactérie non tuberculeuse (MNT). Aucune aggravation de ces co-infections n’a été observée sous traitement.
Efficacité dans les cancers avancés
Dans la cohorte 1 (n=10), la survie sans progression médiane était de 4,8 mois (IQR : 2,8–8,9), avec une survie globale de 11,0 mois (IQR : 4,6–26,1). Quatre patients ont obtenu une rémission partielle (40 %), deux une maladie stable (20 %) et quatre une progression (40 %). Les répondeurs partiels incluaient deux cas d’adénocarcinome pulmonaire, un carcinome hépatocellulaire et un carcinome nasopharyngé. La régression tumorale corrélaient avec une réduction radiographique à l’IRM.
Un cas notable concernait un patient atteint d’adénocarcinome pulmonaire ayant reçu 30 cycles d’inhibiteur de PD-1 (14 combinés à une chimiothérapie, 16 en maintenance). Sur 32 mois, il a maintenu une maladie stable sans EI (Figure supplémentaire 2), démontrant la faisabilité d’un traitement prolongé chez les PVVIH.
Résultats cliniques dans la LEMP
La cohorte 2 (n=4) a montré des améliorations neurologiques prometteuses. Tous les patients avaient une charge d’ADN du JCV indétectable dans le LCR avant et après traitement. L’IRM a révélé des lésions cérébrales stables, sans nouvelles zones de démyélinisation. Les scores de handicap se sont améliorés, reflétant une meilleure fonction cognitive et motrice. Les paramètres du LCR, dont la numération leucocytaire (médiane : 6 à 4 cellules/μL) et les protéines (médiane : 0,48 à 0,32 g/L), ont diminué (Tableau supplémentaire 3). Ces résultats corroborent des données antérieures sur le pembrolizumab stabilisant la LEMP chez des patients séronégatifs, soutenant le blocage de PD-1 comme traitement adjuvant.
Mécanismes et implications à long terme
Le blocage de l’axe PD-1/PD-L1 pourrait inverser l’épuisement des lymphocytes T, caractéristique de l’infection chronique par le VIH. Des études précliniques suggèrent que les inhibiteurs de PD-1 améliorent la prolifération des lymphocytes T spécifiques du VIH et réduisent les réservoirs viraux. Cependant, dans cette étude, les niveaux d’ADN et d’ARN-VIH sont restés stables, contredisant des rapports antérieurs. Cette divergence pourrait s’expliquer par des différences méthodologiques ou temporelles.
Pour la LEMP, les inhibiteurs de PD-1 restaurent probablement la surveillance immune spécifique du JCV. Le contrôle du JCV nécessite des lymphocytes T CD8+ fonctionnels, déficitaires dans la LEMP. Le blocage de PD-1 pourrait revitaliser ces réponses, comme en témoigne la stabilisation clinique. Une intervention précoce est cruciale, les lésions neurologiques irréversibles répondant mal à l’immunothérapie.
Limites et orientations futures
La conception monocentrique et non randomisée limite la généralisabilité. La petite taille de l’échantillon a empêché des analyses par sous-groupes. De plus, la majorité des cancers étaient réfractaires, compliquant l’évaluation de l’efficacité. Des essais randomisés plus vastes sont nécessaires pour valider ces résultats.
Conclusion
Cette étude fournit les premières données prospectives sur la sécurité des inhibiteurs de PD-1 chez les PVVIH chinois atteints de comorbidités sévères. Le traitement a été bien toléré, sans toxicité immuno-induite significative ni rebond viral. Les bénéfices incluaient une régression tumorale chez 40 % des patients et une stabilisation neurologique dans la LEMP. Ces résultats soutiennent l’utilisation prudente des inhibiteurs de PD-1 chez les PVVIH, en particulier ceux avec des options thérapeutiques limitées.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002883