Sécurité du tériflunomide chez les patients adultes chinois atteints de sclérose en plaques récurrente : une étude multicentrique de phase IV sur 24 semaines
La sclérose en plaques (SEP), maladie auto-immune chronique du système nerveux central (SNC), représente un défi sanitaire mondial majeur, avec une incidence croissante en Chine malgré son statut de maladie rare. Les thérapies modifiant l’évolution de la maladie (DMT) ont transformé sa prise en charge, notamment pour les formes récurrentes (SEP-R). Le tériflunomide, DMT oral et métabolite actif du léflunomide, a été approuvé en Chine en 2018. Bien que son efficacité dans la réduction des rechutes et de la progression du handicap soit établie, les interrogations sur la variabilité pharmacocinétique (PK) liée aux polymorphismes génétiques, en particulier du gène ABCG2, nécessitaient des investigations complémentaires chez les populations chinoises. Cette étude visait à évaluer l’impact des polymorphismes ABCG2 c.421C>A sur l’exposition et la sécurité du tériflunomide chez des patients chinois atteints de SEP-R sur 24 semaines.
Le gène ABCG2 code la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), un transporteur influençant l’absorption et l’excrétion des médicaments. Le variant c.421C>A (rs2231142), prévalent dans les populations est-asiatiques (fréquence allélique de 34 % chez les Han chinois), réduit l’activité de la BCRP, pouvant modifier le profil PK du tériflunomide. Des études antérieures suggéraient que les polymorphismes ABCG2 pourraient affecter l’exposition médicamenteuse, soulevant des inquiétudes sur l’efficacité et la sécurité. Cette étude de phase IV a abordé ces questions via une modélisation PK de population (PPK) et une évaluation approfondie de la sécurité.
Conception de l’étude et caractéristiques des participants
Cet essai non randomisé, ouvert et multicentrique a inclus 82 patients chinois atteints de SEP-R, âgés de 18 à 55 ans, recrutés dans 18 centres. Les participants ont été stratifiés en deux groupes selon les génotypes ABCG2 c.421C>A : 42 porteurs du variant (c.421C>A) et 40 porteurs de l’allèle sauvage. Tous ont reçu 14 mg de tériflunomide oral une fois par jour pendant 24 semaines. Les critères d’éligibilité incluaient un diagnostic de SEP-R selon les critères de McDonald 2017, un score EDSS ≤5,5, et le respect des protocoles contraceptifs. Les critères d’exclusion comprenaient l’usage récent d’immunosuppresseurs, les infections actives, les atteintes hépatiques ou une hypersensibilité au tériflunomide.
Les prélèvements sanguins pour l’analyse PK ont été effectués avant la dose aux semaines 8, 12, 16, 20 et 24 pour mesurer les concentrations à l’état d’équilibre. Les évaluations de sécurité incluaient la surveillance des événements indésirables (EI), des tests biologiques, des examens physiques et des contrôles de grossesse.
Résultats pharmacocinétiques
La modélisation PPK via le logiciel NONMEM n’a révélé aucun impact significatif des polymorphismes ABCG2 c.421C>A sur l’exposition au tériflunomide. Un modèle monocompartimental avec absorption et élimination de premier ordre a décrit les données. Les paramètres clés incluaient une clairance apparente (CL/F) de 0,0086 L/h et un volume de distribution apparent (V/F) de 4,55 L, ajustés au poids corporel. Le poids était le seul covariable affectant significativement le V/F, les patients plus lourds présentant un volume de distribution plus élevé. Cependant, cet ajustement n’a pas entraîné de différences cliniquement pertinentes de l’exposition.
Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes à la semaine 8 dans les deux groupes. Les concentrations médianes géométriques prédose étaient de 54,9 µg/mL (variant) et 49,1 µg/mL (sauvage), avec des aires sous la courbe (AUCtau) de 1731,3 µg·h/mL et 1564,5 µg·h/mL, respectivement. Les courbes concentration-temps superposées indiquaient des profils PK comparables, confirmant que les polymorphismes ABCG2 n’altéraient pas l’exposition systémique du tériflunomide.
Profil de sécurité
Les profils de sécurité étaient similaires entre les groupes. Au total, 87,8 % (72/82) des patients ont rapporté au moins un EI, avec une incidence comparable entre les porteurs du variant (92,9 %) et les sauvages (82,5 %). Les EI fréquents incluaient les infections urinaires (24,4 %), céphalées (20,7 %), diarrhées (12,2 %) et alopécie (17,1 %). Des EI de grade ≥3 sont survenus chez 4,9 % des participants, incluant des élévations des enzymes hépatiques (ALT et AST) chez 12,5 % des sauvages et 5,0 % des variants.
Des EI graves ont été rapportés chez 9,8 % des patients, principalement des rechutes de SEP (7,3 %) et des angors (1,2 %). Aucun décès ou EI entraînant un arrêt définitif n’a été observé. Ces résultats concordent avec les analyses antérieures globales et chinoises, renforçant la tolérance du tériflunomide.
Discussion et implications
Cette étude apporte des éléments clés sur la PK et la sécurité du tériflunomide chez les patients chinois. L’absence d’influence des polymorphismes ABCG2 c.421C>A sur l’exposition soutient l’efficacité constante du médicament, répondant aux préoccupations réglementaires sur la variabilité interethnique. Les concentrations à l’équilibre atteintes à la semaine 8 reflètent les données globales, suggérant des profils d’accumulation similaires.
Le profil de sécurité confirme le rapport bénéfice-risque favorable du tériflunomide dans les populations chinoises. Les EI fréquents mais gérables, tels que les infections et les élévations transitoires des enzymes hépatiques, correspondent aux essais précédents. L’absence d’événements hépatiques sévères ou de mortalité souligne son adéquation à un usage prolongé.
Considérations méthodologiques
Les points forts incluent une modélisation PPK robuste, une applicabilité en vie réelle via le recrutement multicentrique, et un suivi rigoureux de la sécurité. Les limites concernent la petite taille de l’échantillon et l’absence d’évaluation des concentrations tissulaires ou intracellulaires, qui pourraient éclairer les mécanismes sous-jacents. Des études futures pourraient explorer les influences génétiques sur la réponse thérapeutique et les résultats à long terme.
Conclusion
Chez les patients chinois atteints de SEP-R, les polymorphismes ABCG2 c.421C>A n’affectent pas de manière significative la pharmacocinétique ou la sécurité du tériflunomide. La dose quotidienne de 14 mg assure une exposition stable avec un profil de sécurité prévisible, soutenant son utilisation sans ajustement génotype-spécifique. Ces résultats renforcent la confiance dans l’applicabilité du tériflunomide au sein de populations diverses et éclairent la pratique clinique dans le paysage évolutif de la SEP en Chine.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002990