Rythmes circadiens de la mélatonine, du cortisol et de l’expression des gènes de l’horloge dans la phase hyperaiguë de l’accident vasculaire cérébral au réveil : conception et mesures de l’étude
L’accident vasculaire cérébral (AVC) au réveil (AVC-R), défini comme un AVC ischémique survenant pendant le sommeil nocturne, représente environ 20 % des cas d’AVC ischémique aigu (AIA). Des études épidémiologiques montrent que les AIA suivent une distribution circadienne, avec un pic de fréquence matinal et une diminution pendant le sommeil. Cependant, il reste à déterminer si l’AVC-R résulte d’un événement aléatoire ou d’un mécanisme physiopathologique distinct, comme une perturbation des rythmes circadiens, le différenciant des AVC survenant en journée (AVC non-R).
La distribution circadienne des AIA pourrait s’expliquer par les variations rythmiques de paramètres cardiovasculaires tels que la pression artérielle (PA), l’activité fibrinolytique et l’agrégation plaquettaire, régulées par l’horloge biologique. L’hypothèse proposée est que l’AVC-R résulterait d’une décompensation des mécanismes circadiens endogènes de protection cérébrale. Des données cliniques étayent cette idée : Lundholm et al. ont associé une instabilité autonome nocturne à l’AVC-R via des variations de PA. Par ailleurs, l’apnée obstructive du sommeil (AOS), facteur de risque connu de l’AVC-R, est liée à des anomalies circadiennes pouvant accroître le risque vasculaire.
Cette étude postule que certains patients AVC-R présentent une atténuation ou une abolition des rythmes nocturnes. Les rythmes circadiens sont pilotés par les noyaux suprachiasmatiques (SCN) de l’hypothalamus antérieur, régulant l’expression des gènes de l’horloge (CLOCK, BMAL1, CRY1, CRY2, PER1, PER2, PER3). Ces gènes forment des boucles de rétroaction auto-régulatrices, maintenant une horloge précise même en l’absence de signaux externes. Les cellules sanguines périphériques possèdent également une horloge circadienne. La mélatonine et le cortisol, marqueurs circadiens classiques, sont mesurés : la mélatonine, reflet fidèle de l’horloge endogène, est peu influencée par l’environnement, tandis que le cortisol suit le cycle lumière/obscurité.
L’étude vise à évaluer les variations circadiennes chez les patients AVC-R en mesurant les concentrations plasmatiques de mélatonine, de cortisol et l’expression des gènes de l’horloge dans les cellules sanguines, comparées à celles des groupes AVC non-R et témoins sains. Approuvée par le comité d’éthique du First Affiliated Hospital of Soochow University et enregistrée au registre chinois des essais cliniques, cette étude observationnelle transversale monocentrique inclut trois groupes : AVC-R (symptômes apparus au réveil), AVC non-R (début diurne confirmé) et témoins sains appariés en âge et sexe.
Les critères d’inclusion comprennent un âge de 40 à 80 ans, des lésions de la circulation antérieure, une conscience claire et une admission aux urgences entre 6 h et 18 h. Les critères d’exclusion incluent les lésions thalamiques, un traitement par thrombectomie mécanique, une consommation de caféine dans les 24 h, des troubles psychiatriques, des antécédents d’AVC, des pathologies du sommeil, ou l’utilisation de médicaments (bêta-bloquants, stéroïdes, benzodiazépines, etc.).
Les participants subissent des examens standards dans les 24 h suivant l’admission : examens physiques, biologiques, électrocardiogramme, tomodensitométrie cérébrale, angiographie et perfusion. Ils maintiennent leur cycle veille-sommeil habituel, évitent les siestes et sont exposés à une lumière naturelle ou fluorescente conventionnelle en éveil. Les lumières sont éteintes entre 20 h et 22 h selon les habitudes. Des bracelets d’activité et des masques oculaires sont utilisés pendant le sommeil. Un éclairage tamisé est employé pour les prélèvements nocturnes afin d’éviter la suppression de la sécrétion de mélatonine.
Des prélèvements sanguins répétés à intervalles de 6 h mesurent mélatonine, cortisol et l’expression des sept gènes de l’horloge. La fréquence cardiaque, la température et la PA sont enregistrées toutes les heures pendant 24 h. Les paramètres du sommeil (durée totale, éveils nocturnes, proportions de sommeil paradoxal, léger et profond) sont analysés au réveil.
L’étude prévoit 15 participants par groupe, avec un taux d’abandon estimé à 25 % (soit 11 participants/groupe). Les critères de jugement principaux incluent la rythmicité circadienne de la mélatonine, du cortisol, des gènes de l’horloge et des paramètres physiologiques, ainsi que les différences entre les groupes. Les critères secondaires explorent l’impact potentiel de l’horloge biologique sur la survenue de l’AVC-R.
Les analyses statistiques utiliseront le package R MetaCycle, avec correction des comparaisons multiples par la méthode de Fisher. Les variables continues seront présentées en moyenne ± écart-type ou médiane (intervalle interquartile), selon la distribution. Les tests ANOVA, Welch ANOVA ou Chi² seront appliqués avec un seuil de significativité à p < 0,05.
Cette étude, pionnière dans l’exploration des rythmes circadiens en phase hyperaiguë de l’AVC-R, reste limitée par son design transversal, ne permettant pas d’établir de causalité. Des résultats positifs ouvriront des perspectives novatrices sur la physiopathologie de l’AVC-R.
L’étude est financée par le Programme national clé de recherche et développement de la Chine et le Projet de développement social du Jiangsu. Les auteurs déclarent aucun conflit d’intérêt.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001111