Rôles de l’Épissage Alternatif dans les Maladies Infectieuses : Des Hôtes, Pathogènes à Leurs Interactions
L’épissage alternatif (EA) est un mécanisme hautement conservé qui permet l’excision des introns et la ligature des exons pour générer des ARN messagers (ARNm) matures, enrichissant considérablement la diversité du transcriptome et du protéome. Les hôtes mammifères et les agents pathogènes dépendent de l’EA pour maintenir leurs activités biologiques. Cependant, en raison de leurs différences physiologiques intrinsèques, les mammifères et les pathogènes utilisent des mécanismes distincts pour réaliser l’EA. Les mammifères et les champignons emploient des spliceosomes pour catalyser une réaction de transestérification en deux étapes (épissage cis), traitant des ARNm individuels. Les parasites utilisent également des spliceosomes mais peuvent épisser des exons provenant de différents ARNm (épissage trans). En revanche, les bactéries et les virus détournent la machinerie d’épissage de l’hôte.
Les modifications liées à l’infection se reflètent dans le comportement des spliceosomes et les caractéristiques des régulateurs d’épissage, tels que leur abondance, leur modification post-traductionnelle, leur distribution, leur vitesse de mouvement et leur conformation. Ces changements altèrent les profils d’épissage globaux. Les gènes affectés sont souvent enrichis dans des voies liées à l’immunité, la croissance ou le métabolisme, soulignant les mécanismes d’interaction hôte-pathogène. Plusieurs agents thérapeutiques ciblant ces régulateurs ou événements d’EA ont été développés. Cette revue résume les avancées récentes sur l’EA dans les infections, incluant les mécanismes d’épissage des pathogènes et de l’hôte, leur régulation, les anomalies d’EA et les médicaments émergents. L’objectif est de décrypter les interactions hôte-pathogène sous l’angle de l’EA et d’explorer les stratégies actuelles en développement de médicaments, méthodes de détection, algorithmes d’analyse et bases de données.
Introduction
La découverte de l’inadéquation entre l’ARNm de l’adénovirus et son modèle de transcription ADN a révélé que la transmission de l’information génétique implique l’excision de régions non codantes et l’épissage des régions codantes. Ce processus, l’épissage alternatif (EA), amplifie la diversité du transcriptome et du protéome. Environ 95 % des gènes humains produisent plus d’un isoforme de transcrit. Des EA anormaux sont associés à l’émergence et à la progression de maladies infectieuses.
Les maladies infectieuses restent une menace majeure pour la santé publique mondiale. Au XXIᵉ siècle, le VIH, le paludisme et la tuberculose (TB) demeurent les plus mortelles, tandis que des infections émergentes comme la COVID-19 ont perturbé les systèmes de santé. Comprendre les interactions hôte-pathogène est crucial pour contrôler ces maladies. Le remodelage transcriptomique est un mécanisme clé de ces interactions, et l’EA s’avère un acteur rapide et efficace. Son importance dans les maladies infectieuses est bien documentée.
Cette revue explore les altérations d’EA sous les angles des pathogènes, de l’hôte et de leurs interactions. Elle compare les mécanismes d’épissage, recense les régulateurs connus, discute leurs rôles potentiels dans les maladies infectieuses, synthétise les événements d’EA anormaux et décrit les thérapies ciblées développées.
Mécanismes Moléculaires de l’EA
L’EA se classe en plusieurs types : saut d’exon, rétention d’intron, site d’épissage 3’ ou 5’ alternatif, exons mutuellement exclusifs, polyadénylation alternative et épissage d’exitron. Ces processus reposent sur une réaction de transestérification en deux étapes catalysée par le spliceosome. Chez les eucaryotes, les spliceosomes des champignons ressemblent à ceux des mammifères, tandis que ceux des parasites diffèrent significativement. Les virus et bactéries exploitent la machinerie de l’hôte.
Mécanismes de l’EA chez les Mammifères
Le spliceosome est un complexe ribonucléoprotéique (RNP) composé de près de 100 protéines et de cinq snRNPs (U1, U2, U4, U5, U6). Les snRNPs U1 reconnaissent le site 5’SS, formant le complexe précoce (E). Des facteurs non-snRNP comme SF1 se lient au point de branchement (BP). Le remplacement de SF1 par U2 forme le complexe A. Les snRNPs U4/U6/U5 rejoignent ensuite le complexe, déclenchant une cascade de transitions conformationnelles aboutissant à la libération de l’ARNm mature.
Mécanismes de l’EA chez les Pathogènes
Parasites : Les parasites utilisent l’épissage trans pour ligaturer des exons de pré-ARNm distincts, générant des ARNm avec une extrémité 5’ commune via l’ARN SL (spliced leader).
Virus : Le VIH-1 produit des transcrits non épissés (US), partiellement épissés (PS) et multi-épissés (MS). En exploitant les sites 5’SS et 3’SS de l’hôte, il module le ratio de ses protéines structurales et régulatrices. Le papillomavirus humain (HPV) génère des isoformes d’ARNm polycistroniques, dont l’épissage dans la région E6/E7 régule l’expression d’oncoprotéines.
Régulation de l’EA
La régulation de l’EA implique des éléments cis (séquences conservées dans l’ARN précurseur), des facteurs trans (protéines de liaison à l’ARN comme les SRSF et hnRNP), la régulation co-transcriptionnelle, les modifications épigénétiques, les structures d’ARN et la séparation de phases. Par exemple, le virus de la grippe altère la structure en tige-boucle de l’ARN hôte pour favoriser l’inclusion d’exons viraux.
Événements d’EA Spécifiques dans les Maladies Infectieuses
Infections Virales :
- VIH : L’épissage du gène CCNT1 (exon 7 sauté) maintient la latence virale dans les lymphocytes T CD4+.
- EBV : La protéine SM d’EBV module l’épissage de STAT1, favorisant la prolifération cellulaire.
Infections Bactériennes :
- Tuberculose : Mycobacterium tuberculosis induit le saut d’exons dans RAB8B et IL-12Rb1, perturbant l’autophagie des macrophages et activant les lymphocytes T.
- Pneumonie à Mycoplasma pneumoniae : L’exclusion de l’intron 1 du gène GNLY améliore la défense immunitaire.
Agents Thérapeutiques Ciblant l’EA
Des inhibiteurs ciblant l’EA anormal ont été développés :
- IDC16 (dérivés d’indole) bloque l’activité de SRSF1, perturbant la réplication du VIH.
- ABX464 inhibe l’export des transcrits viraux non épissés.
- Les oligomères PPMO favorisent le saut de l’exon 5 de TMPRSS2, réduisant l’infectivité du virus influenza.
Conclusions et Perspectives
Les pathogènes manipulent l’EA via des mécanismes variés, influençant l’immunité, la croissance et le métabolisme de l’hôte. Les stratégies thérapeutiques actuelles ciblent des événements d’EA spécifiques ou des régulateurs clés. Les technologies de séquençage de nouvelle génération et les bases de données dédiées ouvrent la voie à la découverte de biomarqueurs et de cibles à large spectre. Des recherches futures devront élucider les mécanismes d’EA dans les infections bactériennes et parasitaires, et optimiser les thérapies pour minimiser les effets secondaires.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002621