Rôles de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) dans le rein
Le rein est un organe métaboliquement actif avec des demandes énergétiques élevées, le rendant particulièrement vulnérable aux perturbations de l’homéostasie énergétique. La protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK), une sérine/thréonine kinase, agit comme un capteur énergétique central et un régulateur du métabolisme cellulaire. Dans le rein, l’AMPK orchestre un large éventail de processus physiologiques, incluant le métabolisme des lipides et du glucose, la dynamique mitochondriale, l’autophagie, l’inflammation, la fibrose et le transport ionique. La dérégulation de la signalisation AMPK contribue à la pathogénie des maladies rénales, soulignant son potentiel comme cible thérapeutique.
Structure et activation de l’AMPK
L’AMPK existe sous forme d’un complexe hétérotrimérique composé d’une sous-unité α catalytique et des sous-unités régulatrices β et γ. Son activation survient en réponse à un stress énergétique, caractérisé par un ratio AMP:ATP ou ADP:ATP augmenté. Les kinases amont, telles que la Liver kinase B1 (LKB1) et la calcium/calmoduline-dependent protein kinase kinase bêta (CaMKKβ), phosphorylent la sous-unité α sur la thréonine 172, déclenchant l’activation de l’AMPK. D’autres régulateurs incluent la protéine kinase B (AKT), la protéine kinase A (PKA) et la TGF-β-activated kinase-1. Ces voies intègrent des signaux métaboliques et hormonaux pour affiner l’activité de l’AMPK dans les cellules rénales.
AMPK dans le métabolisme lipidique
L’AMPK régule de manière critique le métabolisme lipidique en équilibrant synthèse, oxydation et stockage. Elle supprime la synthèse des acides gras (AG) en phosphorylant et inhibant l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), l’enzyme limitante de la production d’AG. Simultanément, l’AMPK améliore la β-oxydation des AG en régulant à la baisse la carnitine palmitoyltransférase-1 (CPT-1), qui transporte les AG vers les mitochondries. Cette action duale oriente le métabolisme cellulaire vers la production d’énergie en cas de carence nutritionnelle.
La synthèse du cholestérol est également modulée par l’AMPK via l’inhibition de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase (HMGCR), l’enzyme limitante de la voie du mévalonate. De plus, l’AMPK supprime la lipogenèse en phosphorylant le Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c (SREBP1c), un facteur de transcription stimulant l’expression des gènes lipogéniques.
La lipotoxicité, marqueur de lésion rénale dans les désordres métaboliques, est atténuée par l’AMPK via la régulation de CD36, une translocase d’AG. La surexpression de CD36 exacerbe l’accumulation lipidique et les dommages rénaux, tandis que l’activation de l’AMPK réduit l’absorption des AG médiée par CD36, soulageant la lipotoxicité.
AMPK dans le métabolisme glucidique
L’AMPK améliore l’absorption cellulaire du glucose en favorisant la translocation des transporteurs GLUT1 et GLUT4 vers la membrane plasmique. Dans les cellules rénales, l’axe TRPC6-AMPK facilite l’absorption du glucose dépendante de l’insuline, liant l’activité des canaux ioniques à la régulation métabolique.
La glycolyse est stimulée par l’AMPK via l’activation de la phosphofructokinase 2 (PFK2), qui augmente les niveaux de fructose-2,6-bisphosphate, un activateur puissant de la phosphofructokinase 1 (PFK1), l’enzyme limitante de la glycolyse. Inversement, l’AMPK inhibe la synthèse du glycogène en phosphorylant la glycogène synthase (GS), réduisant le stockage glycogénique.
La néoglucogenèse est supprimée par l’AMPK via l’inhibition du coactivateur transcriptionnel régulé par CREB 2 (CRTC2) et du hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α), régulateurs clés de la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK), enzyme limitante de la production de glucose. L’AMPK améliore également la résistance à l’insuline en modulant l’activité de la phosphatase et homologue de la tensine (PTEN) et en renforçant l’interaction avec la sirtuine 1 (SIRT1), une déacétylase dépendante du NAD+ impliquée dans l’adaptation métabolique.
AMPK dans la dynamique mitochondriale
L’homéostasie mitochondriale est vitale pour la production d’énergie rénale, et l’AMPK régule la biogenèse, la dynamique et le contrôle de qualité mitochondriaux. L’AMPK active le Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha (PGC1α), un régulateur majeur de la biogenèse mitochondriale. PGC1α induit l’expression des Nuclear Respiratory Factors 1 et 2 (NRF1/2) et du Transcription Factor A, Mitochondrial (TFAM), qui pilotent la réplication de l’ADN mitochondrial et l’assemblage de la chaîne respiratoire.
La fission et la fusion mitochondriales sont équilibrées par l’AMPK via la modulation des protéines dynamiques, comme le Mitochondrial Fission Factor (MFF) et la mitofusine 1 (MFN1). La phosphorylation de MFF par l’AMPK favorise la fission mitochondriale, facilitant l’élimination des organites endommagés par mitophagie. L’AMPK améliore aussi la mitophagie en activant l’Unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1) et en inhibant le mechanistic target of rapamycin (mTOR), un suppresseur de l’autophagie.
AMPK dans l’autophagie
L’autophagie, un processus de recyclage cellulaire, est cruciale pour maintenir l’homéostasie rénale sous stress. L’AMPK active l’autophagie en phosphorylant ULK1, initiant la formation des autophagosomes, et en supprimant l’activité de mTOR. Le Tuberous Sclerosis Complex 2 (TSC2), un régulateur négatif de mTOR, est phosphorylé par l’AMPK, inhibant davantage le complexe mTORC1.
L’AMPK interagit également avec SIRT1 pour renforcer l’autophagie. En augmentant les niveaux de NAD+, l’AMPK active SIRT1, qui déacétyle les facteurs de transcription Forkhead Box O (FOXO), favorisant l’expression des gènes autophagiques. Cette synergie entre AMPK et SIRT1 assure une élimination efficace des organites et protéines endommagés, protégeant les cellules rénales des lésions.
AMPK dans l’inflammation et la fibrose
Les néphropathies chroniques, y compris la néphropathie diabétique, sont caractérisées par une inflammation et une fibrose. L’AMPK atténue ces processus en réduisant l’infiltration macrophagique, modulant la polarisation vers des phénotypes anti-inflammatoires, et supprimant le stress oxydatif. La NADPH oxydase 4 (NOX4), source majeure d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le rein, est régulée à la baisse par l’AMPK, tandis que les gènes antioxydants comme la superoxyde dismutase 2 (SOD2) et la catalase sont surexprimés.
L’AMPK exerce des effets anti-fibrotiques en inhibant les voies de signalisation profibrotiques. Par exemple, l’AMPK perturbe l’activation des facteurs de transcription profibrotiques médiée par la Casein Kinase 2 bêta (CK2β), réduisant le dépôt de matrice extracellulaire. Ces actions soulignent le rôle de l’AMPK dans l’atténuation de la cicatrisation rénale progressive.
AMPK dans le transport ionique
Les canaux et transporteurs ioniques rénaux sont strictement régulés par l’AMPK pour maintenir l’équilibre électrolytique. Le canal sodique épithélial (ENaC) est modulé via la phosphorylation AMPK-dépendante de NEDD4-2, une ligase E3 d’ubiquitine qui promeut la dégradation de l’ENaC. L’AMPK améliore aussi l’activité de la Na+–K+–ATPase (NKA) en restaurant son expression membranaire dans les tubules proximaux.
Dans la branche ascendante large, l’AMPK active le cotransporteur Na+–K+–2Cl– 2 (NKCC2), influençant la réabsorption du sel. De plus, l’AMPK régule les canaux chlorure CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) via des mécanismes dépendants de la PKA, liant le statut énergétique à la sécrétion de fluides.
AMPK dans les réseaux de détection énergétique
L’AMPK opère au sein d’un réseau intégré impliquant SIRT1 et PGC1α pour coordonner le métabolisme énergétique. L’axe AMPK/SIRT1/PGC1α promeut la biogenèse mitochondriale et le métabolisme oxydatif tout en contrecarrant le stress oxydatif. SIRT3, une sirtuine mitochondriale activée par PGC1α, optimise la synthèse d’ATP en améliorant l’efficacité de la chaîne respiratoire et l’oxydation des AG. Cette triade assure l’adaptabilité mitochondriale lors des fluctuations énergétiques.
Implications thérapeutiques
L’activation pharmacologique de l’AMPK est prometteuse pour traiter les maladies rénales, particulièrement celles liées à la dysfonction métabolique. Les activateurs indirects comme la metformine et la canagliflozine inhibent le complexe I mitochondrial, augmentant les ratios AMP:ATP et activant l’AMPK. La metformine est largement utilisée dans la néphropathie diabétique mais présente un risque d’acidose lactique. La canagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, montre des effets néphroprotecteurs via des mécanismes AMPK-dépendants.
Les composés naturels, comme le resvératrol, activent l’AMPK via des voies multiples, incluant l’activation de SIRT1 et l’inhibition de l’ATP synthase. Des études précliniques démontrent que le resvératrol et l’agoniste direct de l’AMPK AICAR atténuent les lésions rénales aiguës et la néphropathie diabétique, bien que leur transposition clinique reste en attente. L’A769662, un activateur direct de l’AMPK se liant à l’interface des sous-unités α/β, présente un potentiel thérapeutique mais souffre d’une faible biodisponibilité.
Conclusion
L’AMPK agit comme un régulateur multifonctionnel du métabolisme énergétique rénal, de l’intégrité mitochondriale, de l’autophagie, de l’inflammation et du transport ionique. Son rôle central dans le maintien de l’homéostasie cellulaire souligne son importance en physiologie et pathologie rénales. Bien que les thérapies ciblant l’AMPK offrent des opportunités excitantes, les défis de spécificité, sécurité et délivrance des médicaments doivent être relevés. Les recherches futures devraient optimiser les agonistes de l’AMPK pour exploiter leur plein potentiel thérapeutique dans les maladies rénales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001831