Rôle émergent des miRNAs, lncRNAs et circRNAs dans les maladies associées à la grossesse

La grossesse constitue un processus physiologique complexe impliquant des interactions dynamiques entre les tissus embryonnaires et la déciduelle maternelle. L’implantation réussie et le maintien de la grossesse dépendent de mécanismes moléculaires finement régulés à l’interface materno-fœtale, où les cellules stromales endométriales (CSE), les cellules trophoblastiques et les cellules immunitaires déciduales coordonnent l’établissement d’une immunotolérance et le développement fœtal. La dérégulation des ARN non codants (ncRNAs), incluant les microARN (miRNAs), les longs ARN non codants (lncRNAs) et les ARN circulaires (circRNAs), s’avère un facteur clé dans la pathogenèse des complications gestationnelles telles que l’échec d’implantation récurrent (RIF), les fausses couches spontanées récurrentes (RSA), la pré-éclampsie (PE), le retard de croissance fœtale (FGR) et l’accouchement prématuré (PTB). Cette revue synthétise les découvertes récentes sur les rôles fonctionnels de ces ncRNAs dans les grossesses normales et pathologiques, soulignant leur potentiel diagnostique et thérapeutique.

Rôles régulateurs des ncRNAs pendant la grossesse normale

miRNAs dans l’implantation embryonnaire et la décidualisation

Les miRNAs régulent l’expression génique lors des premiers stades gestationnels. Par exemple, la sous-régulation du miR-542-3p dans les CSE humaines facilite la décidualisation via l’activation de la voie ILK/TGF-β/SMAD2. À l’inverse, la suppression du miR-155-5p dans les cellules stromales déciduales promeut la prolifération et inhibe l’apoptose via la signalisation NF-κB. Dans les trophoblastes, la diminution des miR-346 et miR-582-3p améliore la migration et l’invasion en régulant à la hausse les métalloprotéinases matricielles (MMP-2 et MMP-9), tandis que la réduction du miR-590-3p active la voie Wnt/β-caténine pour stimuler la formation de tubes trophoblastiques.

L’immunotolérance à l’interface materno-fœtale dépend également des miRNAs. La surexpression du miR-30e dans les cellules NK déciduales (dNK) supprime leur activité cytotoxique en inhibant la perforine, tandis que le miR-103 réprime la polarisation des macrophages M1 via la signalisation STAT1/IRF1. Le profilage des miRNAs plasmatiques lors de grossesses saines révèle des variations temporelles du miR-31-5p, miR-155-5p et miR-214-3p, suggérant leur implication dans le suivi gestationnel.

lncRNAs dans la fonction trophoblastique et la régulation immunitaire

Les lncRNAs modulent le comportement trophoblastique via l’épongeage de miRNAs. Le lnc-LOXL1-AS1 améliore la prolifération trophoblastique en séquestrant le miR-515-5p, conduisant à une augmentation de la cycline D1 et des MMP. De même, le lnc-H19 favorise l’expression de l’intégrine β3 en épongeant le miR-let-7, facilitant ainsi l’invasion trophoblastique. Les cellules immunitaires déciduales sont également régulées par des lncRNAs : le lnc-MEG3 active la voie PI3K/Akt pour améliorer le remodelage des artères spiralées, tandis que le lnc-DC équilibre les réponses immunitaires via le ratio TIMP/MMP.

circRNAs dans le développement placentaire

Les circRNAs influencent la dynamique trophoblastique via des interactions avec les miRNAs. Par exemple, la sous-régulation du circPAPPA dans le placenta et le plasma augmente l’expression de STAT3 en épongeant le miR-384, stimulant la prolifération trophoblastique. Le circ_0005243 active la signalisation β-caténine pour favoriser la migration et l’invasion, tandis que le circZDHHC20 inhibe le miR-144 pour maintenir l’expression de GRHL2, essentielle au développement placentaire.

Dérégulation des ncRNAs dans les complications gestationnelles

Échec d’implantation récurrent (RIF)

Une expression aberrante de miRNAs dans l’endomètre contribue au RIF. L’élévation du miR-22 chez les patientes RIF supprime la signalisation Tiam1/Rac1, altérant la décidualisation. La surexpression du miR-145 inhibe le récepteur IGF1R, réduisant la réceptivité endométriale. De même, l’augmentation du miR-542-3p perturbe l’adhésion embryonnaire en supprimant l’e-cadhérine et la mucine 1. Les cellules Th17 périphériques dans le RIF présentent une surexpression du miR-326, favorisant la différenciation Th17 via la répression d’Ets1.

La surexpression du lnc-TUNAR dans l’endomètre RIF réduit la prolactine et l’IGFBP1, cruciales pour la décidualisation. Le déficit en circ_0038383 altère la réceptivité endométriale via l’axe miR-196b-5p/HOXA9, soulignant l’implication des ncRNAs dans l’échec d’implantation.

Fausses couches récurrentes (RSA)

Dans les tissus déciduaux de RSA, le miR-365 induit l’apoptose des cellules stromales en ciblant SGK1. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) des patientes RSA surexpriment le miR-6875-5p, inhibant la différenciation via STAT3/TCF4. Le miR-184 réprime l’invasion trophoblastique en réduisant WIG1, tandis que le miR-153-3p dans les exosomes macrophagiques supprime IDO, compromettant l’immunotolérance.

Le lnc-SLC4A1-1 active NF-κB pour promouvoir l’inflammation et l’apoptose trophoblastique. Le déficit en lnc-SNHG1 inhibe la signalisation Wnt/β-caténine via miR-183-5p/ZEB2, réduisant l’invasivité trophoblastique. La sous-expression du lnc-MEG3 active RASA1, supprimant les voies RAS-MAPK nécessaires à l’implantation.

Pré-éclampsie (PE)

La pathogenèse de la PE implique une dysfonction trophoblastique médiée par les ncRNAs. La surexpression placentaire du miR-210 inhibe l’éphrine-A3 et HOXA9, perturbant le remodelage vasculaire. Le miR-125b sérique stimule la sécrétion d’IL-8 via SGPL1, exacerbant l’inflammation. Le déficit en lnc-TUG1 altère MMP9 via l’épongeage de miR-204-5p, tandis que le lnc-SPRY4-IT1 inhibe la voie Wnt/β-caténine.

Les circRNAs comme circTNRC18 et circ_0111277 inhibent l’invasion trophoblastique en dysrégulant HTRA1 et NOTCH-1. La surexpression du circ_0001438 active les inflammasomes NLRP3 via miR-942, liant les ncRNAs à l’inflammation placentaire.

Retard de croissance fœtale (FGR)

Les miRNAs associés au FGR incluent le miR-210-3p (répresseur de FGF1) et les miR-141-3p/miR-200a-3p (régulateurs négatifs d’IGF2). Le déficit en lnc-H19 dans les placentas FGR active l’autophagie via les voies PI3K/AKT/mTOR et MAPK/ERK/mTOR. La sous-régulation du circ_0000848 augmente le miR-6768-5p, inhibant SMAD7 et altérant la fonction trophoblastique.

Accouchement prématuré (PTB)

Dans le PTB, la surexpression des miR-26a et miR-199a dans les trophoblastes inhibe PGDH, augmentant la contractilité utérine. La sous-régulation des miR-548e-5p et miR-146a-5p exosomaux active les voies AKT/MAPK, favorisant l’inflammation. La surexpression du lnc-SNHG29 accélère la sénescence trophoblastique via p53/p21.

Potentiel thérapeutique des ncRNAs

Cibler les ncRNAs offre des stratégies innovantes. L’aspirine atténue les symptômes de la PE en supprimant le miR-155 pour restaurer l’activité de l’eNOS. La ligustrazine (TMP) inhibe le miR-16-5p pour réguler à la hausse IGF2, améliorant la fonction trophoblastique. La metformine réduit le risque de PE en augmentant les miR-148-5p/miR-216-3p et en supprimant l’IL-27. Des remèdes traditionnels comme la pilule Shoutai atténuent les RSA en régulant à la baisse miR-374c-5p/ATG12.

Les clusters de miRNAs chromosomiques (C19MC, C14MC) sériques servent de biomarqueurs placentaires pour le suivi non invasif. Cependant, les inconsistances des profils de miRNAs (ex. miR-31 dans la PE) nécessitent des méthodologies standardisées.

Conclusions

Les ncRNAs orchestrent des processus critiques à l’interface materno-fœtale, de la décidualisation à l’immunotolérance. Leur dérégulation entraîne des pathologies gestationnelles. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés, des défis persistent pour traduire ces découvertes en applications cliniques. Les études futures devront valider fonctionnellement ces ncRNAs, affiner les biomarqueurs et innover sur le plan thérapeutique pour améliorer la santé materno-fœtale.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002595