Rôle du microbiote intestinal, des acides biliaires et de l’axe Th17/IL-17 dans la fibrose hépatique associée au virus de l’hépatite B
L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) constitue un problème majeur de santé publique, en particulier en Chine, où elle touche environ 90 millions de personnes. L’infection chronique par le VHB est une cause principale de cancer du foie et de cirrhose, la fibrose hépatique représentant le processus pathologique sous-jacent à ces affections. Des recherches récentes ont mis en lumière les rôles potentiels du microbiote intestinal, des acides biliaires et de l’axe des lymphocytes T auxiliaires (Th)17/interleukine (IL)-17 dans le développement et la progression de la fibrose hépatique liée au VHB. Cet article propose une synthèse détaillée des interactions entre ces facteurs et leur contribution à la fibrose hépatique dans le contexte de l’infection chronique par le VHB.
Rôle du microbiote intestinal dans l’infection par le VHB et la fibrose hépatique
Le microbiote intestinal, une communauté complexe de microorganismes résidant dans l’intestin, joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie immunitaire et influence la santé systémique. Dans le cadre de l’infection par le VHB, la composition et la maturité du microbiote intestinal ont un impact significatif sur la réponse immunitaire contre le virus. Des études utilisant des modèles murins transfectés avec le VHB ont montré que la clairance du virus dépend fortement de l’établissement d’un microbiote intestinal mature. Les souris adultes dotées d’un microbiote stable et mature ont pu éliminer complètement le virus en six semaines après l’injection de plasmides viraux, tandis que les souris jeunes avec un microbiote immature ont présenté une infection virale persistante. De plus, l’administration d’antibiotiques a retardé la clairance virale chez les souris adultes, soulignant l’importance d’un microbiote sain pour une réponse immunitaire efficace contre le VHB.
Des études cliniques ont également corroboré le rôle du microbiote intestinal dans l’infection par le VHB. Chez les patients atteints d’infection chronique par le VHB, la combinaison d’antiviraux nucléosidiques avec une transplantation de microbiote fécal (FMT) a significativement réduit la charge virale, augmenté la conversion de l’antigène E du VHB et amélioré la fonction hépatique. Ces résultats suggèrent que la modulation du microbiote intestinal pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle pour gérer l’infection chronique par le VHB et prévenir la progression vers la fibrose hépatique.
L’axe Th17/IL-17 dans l’inflammation chronique et la fibrose hépatique
Les cellules Th17, un sous-ensemble de lymphocytes T CD4+, jouent un rôle central dans l’inflammation chronique et les maladies immunitaires. Ces cellules sécrètent des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-17 et l’IL-22, qui activent les cellules stellaires hépatiques et les cellules de Kupffer, entraînant une surproduction et une accumulation de composants de la matrice extracellulaire. Ce processus est un moteur clé de la fibrose hépatique, sous-jacente au développement de la cirrhose et du cancer du foie.
Chez les patients infectés de manière chronique par le VHB, des taux élevés de cellules Th17 ont été observés dans la circulation périphérique et le tissu hépatique. Le nombre de cellules Th17 dans le sang périphérique de ces patients est significativement plus élevé que chez les témoins sains et est corrélé positivement avec les taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT), marqueur de lésions hépatiques. De même, l’infiltration de cellules Th17 dans le tissu hépatique est associée à la sévérité de l’inflammation et de la fibrose. Un traitement antiviral par analogues nucléosidiques a réduit les niveaux de cellules Th17 et d’IL-17 dans le sang périphérique des patients, suggérant que le contrôle de la réplication virale atténue la réponse inflammatoire médiée par les Th17.
Migration des cellules Th17 vers le foie lors de l’infection par le VHB
Les cellules Th17 présentes dans le foie proviendraient principalement de la lamina propria intestinale, riche en lymphocytes T CD4+, incluant les Th17 et les lymphocytes T régulateurs (Tregs). L’infection par le VHB induit la migration des Th17 de la périphérie vers le foie via la surexpression de chimiokines comme CCL17, CCL20 et CCL22 dans les hépatocytes. Chez les patients infectés chroniquement par le VHB, les niveaux d’ARNm de ces chimiokines sont significativement élevés par rapport aux témoins non infectés. Des expériences in vitro confirment que l’ADN du VHB induit l’expression de chimiokines attirant les Th17 dans les hépatocytes, soutenant le rôle du VHB dans la migration de ces cellules vers le foie.
Influence du microbiote intestinal sur la différenciation des cellules Th17
La différenciation des Th17 est influencée par la composition du microbiote intestinal. Certaines bactéries commensales, comme les bactéries segmentées filamenteuses, Citrobacter rodentium et Escherichia coli O157, stimulent directement cette différenciation. Un mélange de 20 souches bactériennes isolées de la flore fécale, incluant Clostridium, Bifidobacterium, Ruminococcus et Bacteroides, favorise également la différenciation des Th17. Le microbiote intestinal maintient l’équilibre entre Th17 et Tregs, crucial pour la régulation immunitaire.
Les souris axéniques, dépourvues de microbiote, ont moins de Th17 dans la lamina propria que les souris SPF (exemptes d’agents pathogènes spécifiques). La transplantation de microbiote intestinal de souris normales à des souris axéniques augmente le nombre de Th17, démontrant l’influence directe des bactéries intestinales. Par ailleurs, une exposition précoce à de faibles doses de pénicilline altère la composition du microbiote et affecte la différenciation des Th17 et l’expression d’IL-17, soulignant l’impact à long terme de la modulation microbienne sur les réponses immunitaires.
Rôle des acides biliaires dans la médiation de l’interaction microbiote-Th17
Les acides biliaires, synthétisés dans le foie et métabolisés par le microbiote intestinal, jouent un rôle clé dans l’interaction entre les bactéries intestinales et les Th17. Les bactéries intestinales produisent des enzymes comme la déshydrogénase de la choline et la stéroïde déshydrogénase, modifiant les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires. Ces derniers stimulent les cellules épithéliales intestinales et les cellules immunitaires de la lamina propria à produire des facteurs régulateurs inflammatoires, influençant la réponse immunitaire.
Des études récentes ont identifié des métabolites d’acides biliaires, comme l’acide 3-oxo lithocholique (LCA) et l’isoallo LCA, capables de réduire la différenciation des Th17 et de favoriser celle des Tregs. La composition du pool d’acides biliaires intestinaux régule aussi l’expression du facteur de transcription RORγt sur les Tregs coliques. La perturbation du métabolisme des acides biliaires réduit le nombre de Tregs intestinaux, tandis que la restauration du pool d’acides biliaires augmente les Tregs exprimant RORγt et atténue l’inflammation colique. Ces résultats suggèrent que les acides biliaires médient les effets régulateurs du microbiote sur la différenciation des Th17 et l’homéostasie immunitaire.
Un mécanisme proposé pour la fibrose hépatique liée au VHB
Sur la base des données disponibles, un mécanisme potentiel de la fibrose hépatique liée au VHB peut être proposé. Lors d’une infection chronique par le VHB, des altérations spécifiques du microbiote intestinal modifient la composition du pool d’acides biliaires. Ces changements stimulent la différenciation des lymphocytes T naïfs en Th17, qui migrent ensuite vers le foie via des chimiokines comme CCL20. Dans le foie, les Th17 sécrètent de l’IL-17 et de l’IL-22, activant les cellules stellaires hépatiques et les cellules de Kupffer, conduisant à une surproduction de matrice extracellulaire et à la progression de la fibrose.
Bien que cette hypothèse offre un cadre pour comprendre le rôle du microbiote intestinal, des acides biliaires et de l’axe Th17/IL-17 dans la fibrose liée au VHB, de nombreux mécanismes sous-jacents restent à élucider. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer le potentiel thérapeutique de cibler l’axe microbiote-acides biliaires-Th17/IL-17 dans le traitement de l’infection par le VHB et de ses complications.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001199