Rôle de la protéine associée et régulée par les récepteurs stéroïdiens dans la progression tumorale et la signalisation du récepteur à la progestérone dans le cancer de l’endomètre
Résumé
Le cancer de l’endomètre (CE) est une maladie complexe et hétérogène, caractérisée par divers sous-types histologiques, grades pathologiques et profils moléculaires. La signalisation du récepteur à la progestérone (PR) joue un rôle clé dans la réponse à la progestothérapie. La protéine associée et régulée par les récepteurs stéroïdiens (SRARP) supprime la progression tumorale et module la signalisation des récepteurs stéroïdiens dans le cancer du sein, mais son rôle dans le CE reste inexploré. Cette étude vise à élucider le rôle de SRARP dans la progression tumorale et la signalisation PR dans le CE.
Les données de séquençage de l’ARN (TCGA, CPTAC, GEO) ont permis d’analyser la signification clinique de SRARP et sa corrélation avec l’expression de PR dans des échantillons de CE. Les résultats ont été validés sur des tissus de CE prélevés à l’hôpital universitaire de Pékin. La surexpression de SRARP dans les lignées cellulaires Ishikawa et HEC-50B a été réalisée par lentivirus. La prolifération, la migration et l’invasion cellulaires ont été évaluées via des tests de viabilité (CCK-8), de cycle cellulaire, de cicatrisation et de Transwell. L’expression génique a été analysée par Western blot et qRT-PCR. L’interaction SRARP-PR a été étudiée par co-immunoprécipitation, et l’activité transcriptionnelle de PR par un test luciférase basé sur l’élément de réponse PR (PRE).
Une expression élevée de SRARP était associée à une meilleure survie globale (SG), une survie sans maladie (SSM) prolongée et des sous-types de CE moins agressifs. La surexpression de SRARP a inhibé la prolifération, la migration et l’invasion des cellules CE, augmenté l’E-cadhérine, et réduit la N-cadhérine et WNT7A, indiquant une inhibition de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et de la voie Wnt. Une corrélation positive entre SRARP et PR a été observée dans les tissus. Les cellules surexprimant SRARP ont montré une augmentation de l’isoforme PRB, une liaison physique entre SRARP et PRB, une activation accrue du gène rapporteur PRE, et une induction des gènes cibles de PR sous médroxyprogestérone (MPA).
Introduction
Le CE, sensible aux hormones, présente une hétérogénéité moléculaire marquée. La progestérone, via PR, régule la prolifération endométriale et constitue une cible thérapeutique majeure, notamment dans les CE précoces PR-positifs. Cependant, les résistances à la progestothérapie soulignent la nécessité de comprendre les mécanismes régulant PR. SRARP, impliquée dans la modulation des récepteurs stéroïdiens dans le cancer du sein, pourrait jouer un rôle similaire dans le CE, restant à explorer.
Méthodes
L’étude a exploité les bases de données TCGA, CPTAC et GEO pour évaluer l’impact clinique de SRARP. La corrélation SRARP-PR a été validée sur des échantillons cliniques. Des modèles cellulaires (Ishikawa, HEC-50B) surexprimant SRARP ont été générés. Les effets fonctionnels ont été testés par des analyses de prolifération, migration, invasion et expression génique. L’interaction SRARP-PR a été confirmée par co-immunoprécipitation, et l’activité transcriptionnelle de PR par test luciférase.
Résultats
Une faible expression de SRARP était associée aux sous-types agressifs (CNH, séreux, stade avancé, métastases). Les patientes avec une expression élevée de SRARP présentaient une SG et SSM améliorées. La surexpression de SRARP a induit un arrêt en phase G1, inhibé la TEM (↑E-cadhérine, ↓N-cadhérine) et réduit WNT7A. Une corrélation positive entre SRARP et PR a été confirmée. SRARP a augmenté PRB, potentialisé l’activité transcriptionnelle de PR et amplifié la réponse aux gènes cibles sous MPA.
Discussion
SRARP agit comme un suppresseur de tumeur dans le CE en inhibant la TEM et la voie Wnt, tout en modulant positivement la signalisation PR. Son interaction avec PRB suggère un rôle clé dans la réponse à la progestothérapie. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques pour les CE résistants aux hormones, en ciblant SRARP pour restaurer la sensibilité à la progestérone.
Conclusion
SRARP supprime la progression du CE via l’inhibition de la TEM et de Wnt, et renforce la signalisation PR en interagissant avec PRB. Ces mécanismes en font une cible prometteuse pour améliorer l’efficacité de la progestothérapie dans les CE réfractaires.
doi : 10.1097/CM9.0000000000002537