Rôle de p300 dans la Pathogenèse de la Néphrite du Purpura de Henoch-Schönlein et comme Nouvelle Cible de la Thérapie par Glucocorticoïdes chez la Souris
Le purpura de Henoch-Schönlein (HSP) est une vascularite aseptique, chronique et progressive, touchant principalement les enfants âgés de 2 à 8 ans. Cette maladie se caractérise par une vascularite diffuse associée à des dépôts d’immunoglobuline A (IgA) dans divers systèmes, incluant la peau, les articulations, les reins et le tractus gastro-intestinal. Dans 80 à 100 % des cas, les reins sont atteints, conduisant à la néphrite du purpura de Henoch-Schönlein (HSPN), deuxième maladie rénale la plus fréquente chez l’enfant après la néphrite aiguë et le syndrome néphritique. Malgré sa prévalence, la pathogenèse de la HSPN reste mal comprise, et les mécanismes d’action des glucocorticoïdes ne sont pas entièrement élucidés. Cette étude vise à explorer le rôle de p300, un coactivateur transcriptionnel clé, dans la pathogenèse de la HSPN et son potentiel comme cible thérapeutique des glucocorticoïdes.
Contexte et Justification
La HSPN est associée à des dysfonctionnements immunitaires, incluant des anomalies des lymphocytes T, des désordres humoraux, une sécrétion anormale de cytokines, une inflammation et des anomalies de la coagulation. L’atteinte rénale et sa sévérité sont des indicateurs critiques du pronostic à long terme. Les glucocorticoïdes, aux effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, sont couramment utilisés dans le traitement de la HSPN, particulièrement en phase aiguë. Cependant, leurs mécanismes d’action restent obscurs.
p300, régulateur clé de l’activation transcriptionnelle des glucocorticoïdes, est exprimé dans la membrane nucléaire et potentialise l’effet des gènes cibles en se liant aux récepteurs nucléaires et aux protéines de transcription. Par acétylation des histones, p300 favorise la transcription des gènes cibles, atténue l’inhibition des promoteurs par la structure chromatinienne et stabilise le complexe transcriptionnel. Il intervient également dans la réplication de l’ADN, la réparation, le cycle cellulaire et l’apoptose. Surtout, p300 renforce l’activation transcriptionnelle des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR), suggérant son implication dans leurs effets thérapeutiques.
Méthodologie
Quarante-huit souris mâles C57BL/6N (3–4 semaines, 18–20 g) ont été réparties en six groupes :
- Groupe I : Témoin sain
- Groupe II : Modèle HSPN
- Groupe III : HSPN traité par dexaméthasone
- Groupe IV : Témoin knockout p300
- Groupe V : HSPN knockout p300
- Groupe VI : HSPN knockout p300 traité par dexaméthasone
Le modèle HSPN a été induit par administration d’albumine sérique bovine (BSA), de lipopolysaccharide (LPS) et de tétrachlorure de carbone (CCl4). La dexaméthasone a été administrée par voie intrapéritonéale.
Les paramètres rénaux (IgA sérique, créatinine, complexes immuns circulants, protéinurie des 24 heures, hématurie) et l’histologie rénale (coloration H&E) ont été évalués. L’expression de p300, GRα, GRβ, TGF-β1 et AP-1 a été analysée par PCR en temps réel et Western blot.
Résultats Clés
Expression de p300 dans la HSPN
L’expression de p300 était significativement augmentée dans le groupe HSPN (Groupe II) versus témoin (Groupe I), aux niveaux ARNm et protéique. Les souris knockout p300 (Groupes IV et V) confirmaient l’absence d’expression de p300.
Lésions Rénales et Knockout p300
Les lésions rénales étaient atténuées chez les souris knockout p300 (Groupe V) : réduction de l’hématurie, de la protéinurie, des IgA sériques et des complexes immuns. Le score histopathologique rénal (H&E) était également diminué.
Effets des Glucocorticoïdes et p300
Chez les souris knockout p300 traitées par dexaméthasone (Groupe VI), l’hématurie et les IgA sériques restaient plus élevées que chez les souris non knockout traitées (Groupe III). L’expression de GRα augmentait significativement après traitement dans les souris knockout p300, tandis que GRβ restait stable. Cela suggère que p300 interagit avec GRα pour médier les effets thérapeutiques.
Résistance aux Glucocorticoïdes
L’expression des gènes de résistance (TGF-β1, AP-1) était augmentée chez les souris knockout p300, indiquant que la régulation négative de p300 pourrait favoriser la résistance aux glucocorticoïdes.
Discussion
Cette étude révèle le rôle central de p300 dans la HSPN et son potentiel comme cible thérapeutique. p300 module l’activation transcriptionnelle des GR et atténue les lésions rénales. Cependant, sa régulation négative pourrait induire une résistance aux glucocorticoïdes via TGF-β1 et AP-1. Ces résultats ouvrent des perspectives pour des thérapies ciblées dans la HSPN.
Conclusion
p300 est un acteur clé de la pathogenèse de la HSPN et une cible prometteuse pour les glucocorticoïdes. Sa régulation négative atténue les lésions rénales et potentialise les effets thérapeutiques via GRα, mais pourrait aussi favoriser la résistance. Ces découvertes enrichissent la compréhension moléculaire de la HSPN et orientent vers de nouvelles stratégies thérapeutiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000380