Rôle de l’ostéopontine dans la formation de lithiases biliaires brunes induites par l’alimentation chez le rat
La maladie des calculs biliaires (MCB) touche 10 à 20 % de la population adulte mondiale, engendrant un fardeau économique important. Les calculs biliaires, classés en types cholestérol, pigmentaires et mixtes, présentent des mécanismes de formation mal élucidés pour les lithiases pigmentaires intrahépatiques. Cette étude explore le rôle de l’ostéopontine (OPN) dans la pathogenèse des lithiases brunes chez des rats soumis à un régime lithogène (RL).
Conception expérimentale et méthodes
Des rats Sprague-Dawley mâles (6–8 semaines) ont été divisés en deux groupes : un groupe témoin nourri avec un régime standard (RS) et un groupe soumis à un RL pendant 10 semaines. Un anticorps anti-OPN (OPN-Ab) a été utilisé pour bloquer l’OPN, avec un IgG non spécifique comme contrôle. Les analyses biochimiques ont mesuré les acides biliaires (AB), le cholestérol, la bilirubine et les phospholipides dans la bile et les tissus hépatiques. L’expression hépatique de l’OPN, du TNF-α et de la CYP7A1 a été évaluée par immunohistochimie et western blot. Des expériences in vitro sur des macrophages hépatiques primaires et des cellules BRL ont complété l’étude.
Résultats
Formation de lithiases et composition biliaire
L’incidence des lithiases était significativement plus élevée chez les rats sous RL (80 % vs 10 %). La spectroscopie infrarouge a confirmé la nature pigmentaire brune des calculs, avec des taux accrus de bilirubine non conjuguée et une réduction des AB et phospholipides. L’histopathologie a révélé une infiltration macrophagique et des anomalies structurales hépatiques.
Expression de l’OPN, du TNF-α et de la CYP7A1
L’expression de l’OPN et du TNF-α était significativement augmentée dans le groupe RL, tandis que la CYP7A1 était inhibée. Une corrélation positive entre l’OPN et le TNF-α, et négative avec la CYP7A1, a été observée.
Blocage de l’OPN par OPN-Ab
Le prétraitement avec l’OPN-Ab a réduit l’incidence des lithiases de 85 % à 25 %, restauré les taux d’AB et augmenté l’expression de la CYP7A1.
Expériences in vitro
L’OPN recombinante a stimulé la production de TNF-α par les macrophages via les récepteurs CD44 et intégrines. Le TNF-α a supprimé de manière dose-dépendante l’expression de la CYP7A1 et réduit la synthèse des AB dans les cellules BRL.
Discussion
Cette étude identifie l’OPN comme un acteur clé dans la formation des lithiases brunes. L’OPN active les macrophages hépatiques, induisant une production accrue de TNF-α qui inhibe la CYP7A1, réduisant ainsi la synthèse des AB et altérant la composition biliaire. Le modèle RL reproduit fidèlement les anomalies observées chez l’humain, soutenant l’implication de l’OPN et du TNF-α dans la pathogenèse. L’inhibition de l’OPN ouvre des perspectives thérapeutiques pour prévenir les lithiases pigmentaires.
Conclusion
L’OPN promeut la formation de lithiases brunes en modulant le TNF-α et la CYP7A1, perturbant l’homéostasie des AB. Ces résultats éclairent les mécanismes moléculaires de la MCB et suggèrent de nouvelles cibles thérapeutiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001519