Rôle de la périostine dans la cicatrisation cutanée et la formation de cicatrices pathologiques
La peau constitue la principale barrière protectrice contre les agressions externes. Bien qu’elle possède une capacité régénérative remarquable, le processus de cicatrisation peut parfois entraîner des cicatrices pathologiques, telles que les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes. Ces lésions provoquent non seulement un inconfort physique, mais aussi des charges psychologiques et économiques. La périostine, une protéine de la matrice extracellulaire (MEC), s’est révélée un régulateur clé dans la cicatrisation physiologique et la formation de cicatrices pathologiques. Cet article explore les rôles multifacettes de la périostine dans la réparation cutanée et la cicatrisation, en mettant l’accent sur ses mécanismes moléculaires, les résultats expérimentaux et son potentiel thérapeutique.
La périostine dans la cicatrisation normale des plaies cutanées
La cicatrisation cutanée est un processus dynamique en plusieurs phases : inflammation, prolifération et remodelage. Immédiatement après une lésion, des cytokines, des chimiokines et des protéines matricellulaires sont sécrétées de manière spatio-temporellement contrôlée pour recruter des cellules de réparation (macrophages, fibroblastes, kératinocytes). Ces cellules forment un tissu de granulation, contractent la plaie et restaurent la barrière épithéliale. La périostine, une protéine matricellulaire, est surexprimée après une blessure, atteignant un pic vers le jour 7 dans les modèles murins. Son expression est associée aux fibroblastes et régulée par le transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1), une cytokine centrale dans la réparation.
Des études sur des souris knockout pour la périostine révèlent son rôle indispensable dans la fermeture des plaies. Les plaies cutanées pleine épaisseur chez ces souris sont significativement plus larges aux jours 5 et 7 que chez les souris sauvages, avec une expression réduite de l’α-SMA (α-smooth muscle actin), marqueur de différenciation des myofibroblastes. Ces cellules, essentielles à la contraction de la plaie, voient leur différenciation altérée en l’absence de périostine, retardant la cicatrisation. De plus, les souris déficientes en périostine présentent une ré-épithélialisation prolongée, soulignant son rôle dans la prolifération des kératinocytes. La périostine agit en coopérant avec l’interleukine-1 alpha (IL-1α) pour induire la production d’IL-6 par les fibroblastes, activant la voie NF-κB (nuclear factor kappa beta). L’IL-6 stimule alors la prolifération des kératinocytes, accélérant la régénération épithéliale.
Sur le plan thérapeutique, des stratégies exploitant la périostine montrent des résultats prometteurs. Chez des souris diabétiques, des échafaudages contenant de la périostine et le connective tissue growth factor (CCN2) améliorent la cicatrisation en supprimant l’infiltration neutrophilique persistante, augmentant la densité collagénique et favorisant la revascularisation. De même, des cellules souches dérivées du tissu adipeux (ADSC) surexprimant la périostine survivent mieux en hypoxie et améliorent la signalisation paracrine, accélérant la réparation tissulaire.
Le double rôle de la périostine : l’importance du timing
Bien qu’essentielle à la cicatrisation normale, une surexpression ou une régulation spatio-temporelle défectueuse de la périostine perturbe la réparation. Des souris transgéniques surexprimant constitutivement la périostine présentent paradoxalement un retard de fermeture des plaies, soulignant l’importance d’une régulation précise de ses niveaux aux différentes phases de cicatrisation. Cela suggère que les interventions thérapeutiques doivent reproduire la dynamique temporelle naturelle de la périostine plutôt que d’en augmenter simplement les concentrations.
La périostine dans la formation des cicatrices pathologiques
Les cicatrices pathologiques résultent d’une activation excessive des fibroblastes, conduisant à une accumulation incontrôlée de MEC, une persistance des myofibroblastes et une fibrose tissulaire. La périostine est fortement surexprimée dans les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes. Des criblages de banques d’ADN complémentaire ont identifié la périostine comme un gène surexprimé dans ces lésions, avec des niveaux croissants de la peau normale aux cicatrices hypertrophiques, puis aux chéloïdes. L’hydrocortisone, un agent anti-cicatriciel, réduit l’ARNm de la périostine de 32 % dans les fibroblastes de chéloïdes (KF) et de 47 % dans ceux des cicatrices hypertrophiques, corrélant avec une diminution de la prolifération fibroblastique et de la sécrétion de MEC.
Mécanismes favorisant la pathogenèse cicatricielle
La périostine promeut les cicatrices pathologiques via plusieurs voies :
- Voie Intégrine-αvβ3–PI3K/Akt : La périostine se lie aux intégrines des KF, activant la voie PI3K/Akt (phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B). Cette cascade stimule la prolifération des fibroblastes, la synthèse du collagène, la migration et l’invasion. L’inhibition de la périostine dans les KF en hypoxie (2 % O₂) réduit ces effets, tandis que l’ajout de périostine exogène les restaure.
- Voie RhoA/ROCK : La périostine interagit avec l’IL-4 et l’IL-13 pour créer un « cercle vicieux » dans la formation cicatricielle. Ces cytokines augmentent la sécrétion de périostine, qui active RhoA/ROCK pour stimuler la production de TGF-β1. Ce dernier amplifie à son tour l’expression de la périostine, entretenant la fibrose. L’inhibition de RhoA/ROCK rompt cette boucle, offrant une cible thérapeutique.
- Angiogenèse : La périostine renforce la résistance des cicatrices en hypoxie en favorisant l’angiogenèse. Le milieu conditionné de KF stimule la migration des cellules endothéliales (HUVEC) et la formation de tubules via les voies ERK1/2 et FAK (focal adhesion kinase). La périostine régule également à la hausse des facteurs angiogéniques comme le VEGF et l’angiopoïétine-1 dans les KF, assurant un apport nutritif au tissu cicatriciel.
Implications et défis thérapeutiques
Cibler la périostine offre une double stratégie : augmenter son expression pour traiter les plaies chroniques ou la supprimer pour atténuer les cicatrices. Pour les plaies chroniques, les ADSC modifiées ou les échafaudages libérant périostine et CCN2 ont montré une efficacité préclinique. À l’inverse, l’hydrocortisone et les inhibiteurs de RhoA/ROCK pourraient réduire la fibrose induite par la périostine.
Cependant, des défis persistent. Le rôle biphasique de la périostine exige un contrôle précis de sa cinétique d’expression. Une surexpression constitutive perturbe la cicatrisation, tandis qu’une suppression incomplète échoue à prévenir les cicatrices. De plus, les interactions de la périostine avec diverses voies (TGF-β1, IL-6, angiogenèse) compliquent les interventions ciblées. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider ses patrons d’expression et optimiser les systèmes de délivrance.
Perspectives futures
- Études mécanistiques : Clarifier les interactions entre fibroblastes, cellules immunitaires et endothéliales.
- Modèles avancés : Utiliser des souris humanisées ou des systèmes scar-on-a-chip en 3D pour reproduire la physiopathologie humaine.
- Essais cliniques : Évaluer des agents modulant la périostine (anticorps monoclonaux, thérapie génique).
En conclusion, la périostine est un médiateur pivot de la réparation cutanée et de la fibrose, ses effets dépendant de son expression contextuelle. Exploiter son potentiel régénératif tout en limitant son action fibrosante offre des perspectives prometteuses pour améliorer la prise en charge des plaies et des cicatrices.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000949