Rôle de la ferroptose dans la fibrose : des mécanismes aux potentialités thérapeutiques
La fibrose est une condition pathologique caractérisée par un dépôt excessif de composants de la matrice extracellulaire (MEC), entraînant une cicatrisation tissulaire et une dysfonction organique. Bien que la fibrose soit initialement une réponse réparatrice à une lésion, des dommages chroniques ou répétés perturbent les mécanismes régulateurs, conduisant à une accumulation incontrôlée de MEC et une défaillance organique. Des études récentes ont mis en lumière la ferroptose, une forme de mort cellulaire régulée dépendante du fer et déclenchée par la peroxydation lipidique (LPO), comme un acteur clé des maladies fibrotiques. Cette revue synthétise les connaissances actuelles sur les mécanismes moléculaires liant la ferroptose à la fibrose et explore les stratégies thérapeutiques ciblant cette voie.
Mécanismes de la ferroptose
La ferroptose est définie par des dommages oxydatifs aux membranes lipidiques, médiés par le fer, conduisant à la mort cellulaire. Ses caractéristiques biochimiques incluent l’épuisement du glutathion (GSH), l’inactivation de la glutathion peroxydase 4 (GPX4) et l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les acides gras polyinsaturés (AGPI) des phospholipides membranaires, activés par l’ACSL4 (acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member 4) et le LPCAT3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3), subissent une peroxydation catalysée par des enzymes dépendantes du fer comme les arachidonate lipoxygénases (ALOXs). L’antiport cystine/glutamate (système xc⁻), composé de SLC7A11 et SLC3A2, importe la cystine pour la synthèse du GSH, cofacteur de la GPX4. L’inhibition du système xc⁻ ou de la GPX4 perturbe l’homéostasie redox, favorisant la LPO létale.
Le métabolisme du fer joue un rôle central. Le fer labile (Fe²⁺) catalyse la réaction de Fenton, générant des radicaux hydroxyles qui propagent la LPO. Les niveaux intracellulaires de fer sont régulés par l’absorption médiée par la transferrine (TF), l’export via la ferroportine (FPN) et le stockage dans la ferritine. Une dysrégulation des transporteurs de fer (DMT1, TfR1) ou des protéines de stockage (ferritine) provoque une surcharge en fer, exacerbant la ferroptose. La ferritinophagie médiée par NCOA4 libère également du fer, amplifiant le stress oxydatif.
Fibrose : caractéristiques pathologiques et facteurs déclenchants
La fibrose résulte d’une lésion persistante, d’une inflammation chronique et d’une réparation dysfonctionnelle. Les événements clés incluent :
- Recrutement des cellules inflammatoires : Les cellules immunitaires (macrophages, neutrophiles) sécrètent des cytokines pro-fibrotiques (TGF-β, PDGF, IL-1β) activant les fibroblastes.
- Activation des myofibroblastes : Les fibroblastes se différencient en myofibroblastes exprimant l’α-SMA (actine lisse musculaire), surproduisant du collagène et des protéines de la MEC.
- Déséquilibre de la MEC : La réduction de l’activité des métalloprotéinases matricielles (MMP) et l’augulation des inhibiteurs (TIMP) empêchent la dégradation de la MEC, favorisant la cicatrisation.
Ferroptose dans la fibrose : preuves et mécanismes
1. Surcharge en fer et toxicité
L’accumulation de fer est une marque des tissus fibrotiques. Dans la fibrose hépatique, un déficit en transferrine ou des mutations du gène HFE perturbent l’homéostasie du fer, induisant la ferroptose des hépatocytes et l’activation des cellules stellaires. La surcharge en fer régule à la hausse l’hème oxygénase-1 (HO-1), libérant Fe²⁺ et ROS, activant la voie TGF-β/Smad3 et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Dans la fibrose rénale, les chélateurs de fer (ex. déféroxamine) réduisent les lésions tubulaires en inhibant la ferroptose. Les modèles de fibrose pulmonaire montrent une surexpression de TfR1 et DMT1 dans les cellules alvéolaires, corrélée à une dysfonction mitochondriale et une TEM.
2. Nécro-inflammation et interaction immune
Les cellules en ferroptose libèrent des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP) comme HMGB1, activant les macrophages et les cellules dendritiques. Dans la silicose, la ferroptose des macrophages induite par SiO₂ déclenche l’inflammasome NLRP3, libérant IL-1β et IL-18, recrutant les fibroblastes. À l’inverse, les macrophages M2 exacerbent la fibrose via le TGF-β et l’IL-10. La ferroptose des hépatocytes dans les modèles de NASH active les cellules de Kupffer et la production de collagène.
3. Voies de signalisation pro-fibrotiques
La ferroptose module des voies clés :
- TGF-β/Smad : Le fer et les ROS activent le TGF-β, stimulant la différenciation des myofibroblastes.
- Nrf2 : Ce facteur de transcription régule GPX4 et SLC7A11. L’activation de Nrf2 par l’astragaloside IV ou la fisétine réduit la fibrose cardiaque et rénale.
- HIF-1α : L’hypoxie stabilise HIF-1α, inhibant SLC7A11 dans les cellules stellaires hépatiques (CSH), induisant leur ferroptose et réduisant la fibrose hépatique.
4. Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et activation des myofibroblastes
La ferroptose induit la TEM dans les cellules épithéliales alvéolaires et tubulaires rénales, marquée par la perte d’E-cadhérine et la surexpression de vimentine. L’érastine et le RSL3 induisent la TEM via l’autophagie et la libération lysosomale de fer. Paradoxalement, l’inhibition de GPX4 dans les CSH réduit la fibrose en éliminant les myofibroblastes.
Stratégies thérapeutiques ciblant la ferroptose
1. Induction de la ferroptose dans les cellules pro-fibrotiques
- Sorafénib : Inhibe HIF-1α/SLC7A11 dans les CSH, déclenchant leur ferroptose.
- Artéméther : Active p53 pour inhiber SLC7A11 et induire la ferroptose des CSH.
- Dihydroartémisinine (DHA) : Favorise la ferritinophagie via NCOA4, augmentant le fer labile et la mort des CSH.
2. Inhibition de la ferroptose dans les cellules parenchymateuses
- Liproxstatine-1 : Supprime la LPO, protégeant les cellules tubulaires rénales.
- Thymosine-β4 : Régule à la hausse GPX4, réduisant la ferroptose des hépatocytes dans la NASH.
- Ferrostatine-1 (Fer-1) : Bloque la ferroptose des macrophages, diminuant IL-1β et TGF-β dans la fibrose pulmonaire.
3. Chélateurs de fer et antioxydants
- Déféroxamine (DFO) : Chélate le fer, atténuant la dysfonction mitochondriale et la TEM.
- FGF21 : Stimule Nrf2, réduisant la ferroptose médiée par HO-1 dans les hépatocytes.
4. Modulation de l’autophagie et de l’ubiquitination
- Berbérine : Induit la dégradation ubiquitine-dépendante de la ferritine dans les CSH, exacerbant la ferroptose.
- Acide ellagique : Inhibe le trafic de FPN via VAMP2, augmentant la rétention de fer et la mort des CSH.
Implications cliniques et défis
Bien que les études précliniques valident la ferroptose comme cible, des défis persistent :
- Spécificité cellulaire : Les cellules pro-fibrotiques (CSH, myofibroblastes) et parenchymateuses répondent différemment aux modulateurs de ferroptose.
- Régulation temporelle : L’efficacité dépend du stade de la fibrose. L’inhibition précoce prévient les lésions, tandis que l’induction tardive élimine les myofibroblastes.
- Effets hors cible : Les inhibiteurs du système xc⁻ (ex. érastine) pourraient altérer l’immunité ou exacerber l’inflammation.
Conclusion
La ferroptose interagit avec les voies fibrotiques via la toxicité du fer, la nécro-inflammation et les signaux pro-fibrotiques. Sa modulation thérapeutique—en ciblant les cellules pathologiques ou en protégeant les cellules saines—offre des perspectives prometteuses. Les recherches futures devront optimiser la sélectivité des traitements, définir les fenêtres thérapeutiques et valider ces approches chez l’humain.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002784