Rôle de la famille let-7 dans l’invasion et la métastase de l’ostéosarcome
L’ostéosarcome (OS) est une tumeur maligne primaire des os qui touche principalement les enfants et les adolescents, représentant une menace significative pour leur santé. Il se développe généralement dans la métaphyse des os longs tubulaires et provient de cellules mésenchymateuses, représentant environ 20 % de toutes les tumeurs osseuses primaires. L’incidence annuelle de l’OS est estimée à environ 1 à 3 millions de cas, la majorité des patients ayant entre 8 et 9 ans. La famille let-7 des microARN (miARN) est apparue comme un régulateur crucial dans divers processus biologiques, y compris la différenciation, la prolifération et l’apoptose des cellules. Des études récentes ont mis en évidence le rôle de let-7 en tant que suppresseur de tumeur, avec des niveaux d’expression souvent réduits dans divers tissus tumoraux, y compris l’OS. Cette revue explore les mécanismes par lesquels la famille let-7 influence l’invasion et la métastase de l’OS.
La famille let-7 comprend des miARN hautement conservés qui jouent un rôle central dans les fonctions cellulaires des organismes multicellulaires. Ces miARN régulent l’expression des gènes en se liant aux ARN messagers (ARNm) cibles, entraînant leur dégradation ou l’inhibition de leur traduction. La famille let-7 a été découverte pour la première fois chez Caenorhabditis elegans et a depuis été identifiée chez diverses espèces, y compris les humains, où 12 gènes codant pour let-7 ont été trouvés : let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i et mir-98.
Les recherches se sont de plus en plus concentrées sur l’impact des membres de la famille let-7 sur la tumorigenèse. Par exemple, Liu et al. ont constaté qu’une diminution de l’expression de let-7 dans les cellules de cancer épidermoïde oral était associée à une augmentation de l’expression de la protéine A2 à haute mobilité, un gène lié à la transformation épithéliale. Cette corrélation négative suggère que let-7 pourrait inhiber la transformation épithéliale, un processus fondamental pour l’invasion tumorale. De plus, l’interaction entre let-7 et Fas, un récepteur du facteur de nécrose tumorale, a été explorée. Fas induit l’apoptose en se liant à son ligand, le facteur de nécrose tumorale-alpha. L’inhibition de let-7 chez les patients atteints de cancer du côlon a entraîné une augmentation de l’expression de Fas et une apoptose accrue des cellules cancéreuses, indiquant une boucle de rétroaction régulatrice entre let-7 et Fas.
Lin28, une protéine de liaison à l’ARN conservée, inhibe la maturation de let-7. Similaire à Fas, lin28 est une cible en aval de let-7 et joue un rôle dans la tumorigenèse en affectant la génération de let-7. Let-7 inhibe la traduction de lin28 en se liant à la région 3′ non traduite (UTR) de l’ARNm de lin28, établissant une boucle de rétroaction négative. La voie lin28-let-7 est impliquée dans diverses fonctions biologiques, y compris le maintien des cellules souches et la tumorigenèse.
Dans le contexte de l’OS, la famille let-7 a été montrée pour inhiber la prolifération cellulaire et promouvoir l’apoptose en régulant l’expression des gènes cibles. Par exemple, la surexpression de let-7a entraîne une diminution des niveaux d’Aurora-B (AURKB), une sérine/thréonine kinase impliquée dans la régulation de la mitose. L’activité anormale d’AURKB peut conduire à une instabilité génétique et au cancer. Pi et al. ont rapporté que la surexpression de let-7a inhibe l’invasion, la prolifération et la migration des cellules d’OS, tandis que la surexpression d’AURKB restaure ces phénotypes malins. Cela suggère que la régulation thérapeutique de let-7a et d’AURKB pourrait être une nouvelle stratégie pour le traitement de l’OS.
La dysrégulation épigénétique par les protéines du groupe Polycomb (PcG) joue également un rôle dans le développement de l’OS. Le complexe répresseur Polycomb 1 (PRC1), un composant des protéines PcG, comprend des homologues de chromobox (CBX) tels que CBX2. Han et al. ont constaté que let-7a inhibe l’expression de l’ARNm de CBX2 en se liant à son 3′-UTR, inhibant ainsi la prolifération des cellules d’OS. Inversement, la surexpression de CBX2 inverse cet effet, soulignant l’importance de l’axe let-7a/CBX2 dans la progression de l’OS.
Le récepteur de l’insulin-like growth factor 1 (IGF1R) est une autre cible de let-7 dans l’OS. IGF1R est surexprimé dans de nombreuses tumeurs, y compris l’OS, et est lié au développement tumoral. Zhang et al. ont démontré que let-7b régule négativement l’expression d’IGF1R en se liant à son 3′-UTR, inhibant ainsi la prolifération et l’invasion des cellules d’OS. Cela suggère que l’axe let-7b/IGF1R pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour l’OS.
L’endonucléase apurinique/apyrimidinique humaine 1 (APE1) est impliquée dans la réparation des dommages à l’ADN et la régulation redox, jouant un rôle dans la résistance à la radiothérapie de l’OS. Dai et al. ont confirmé que APE1 affecte l’expression des miARN dans les cellules d’OS, y compris let-7b et let-7i, en régulant l’activité de liaison à l’ADN du facteur nucléaire-kappa B (NF-kB). Cela suggère que APE1 pourrait influencer la progression de l’OS en modulant l’expression des miARN.
La rhotékine (RTKN), une petite protéine de liaison aux GTP, est fortement exprimée dans diverses tumeurs malignes et est associée à l’infiltration et à la métastase des cellules tumorales. Rong et al. ont identifié RTKN comme une cible directe de let-7d. La surexpression de let-7d dans les cellules U2OS a entraîné une réduction de l’expression de l’ARNm de RTKN et a inhibé la prolifération, la migration et l’invasion des cellules, indiquant que la régulation let-7d/RTKN pourrait être une nouvelle approche thérapeutique pour l’OS.
Chen et al. ont constaté qu’une protéine de liaison à l’ARN, TARBP2, augmente l’expression de let-7f-5p dans les cellules d’OS, suggérant une boucle de rétroaction régulatrice entre let-7f-5p et TARBP2. Cette boucle est induite par l’hypoxie, qui favorise le phénotype malin des cellules d’OS et active la voie de signalisation Wnt. Zhou et al. ont rapporté que Hsa-let-7g, un autre membre de la famille let-7, améliore la prolifération de l’OS et la métastase pulmonaire chez les souris nues. Hsa-let-7g réduit l’expression de HOXB1, un membre des gènes Hox, activant ainsi la voie NF-kB et favorisant le développement de l’OS.
En conclusion, la famille let-7 joue un rôle crucial dans la prolifération, la différenciation et l’apoptose des cellules d’OS, ainsi que dans l’invasion et la métastase de l’OS. Les membres de la famille régulent divers gènes cibles, y compris AURKB, CBX2, IGF1R, APE1, RTKN et HOXB1, à travers des boucles de rétroaction complexes et des voies de signalisation. Bien que la recherche sur le rôle de la famille let-7 dans l’OS en soit encore à ses débuts, les applications thérapeutiques potentielles de la ciblage des membres de la famille let-7 et de leurs voies de régulation sont prometteuses. Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider pleinement les mécanismes sous-jacents à l’implication de let-7 dans l’OS et pour explorer son potentiel clinique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002070