Rhabdomyolyse et insuffisance respiratoire associées à la mutation courante ETFDH c.250G>A chez deux patients présentant un déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénase à début tardif
Le déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénase (MADD) à début tardif est un trouble métabolique autosomique récessif rare, caractérisé par une myopathie proximale fluctuante ou progressive, une intolérance à l’effort et une réponse favorable à la riboflavine. Principalement causé par des mutations du gène ETFDH (codant la déshydrogénase du flavotransférase électronique), ce trouble affecte le métabolisme des acides gras, des acides aminés et de la choline. Cet article décrit les caractéristiques cliniques, biochimiques et génétiques de deux patients masculins adultes atteints de MADD à début tardif, initialement diagnostiqués à tort comme polymyosites, et ayant développé une rhabdomyolyse sévère et une insuffisance respiratoire après un traitement par glucocorticoïdes à haute dose. Ces cas soulignent l’importance de reconnaître le MADD face à une faiblesse musculaire et les risques liés aux glucocorticoïdes dans les troubles métaboliques.
Présentation clinique et erreur diagnostique initiale
Les deux patients présentaient une faiblesse musculaire progressive et une intolérance à l’effort, symptômes typiques du MADD tardif. Le Patient 1, âgé de 46 ans, rapportait des difficultés à se lever d’une position accroupie, à monter les escaliers et à marcher longtemps, accompagnées de distension abdominale, nausées et vomissements. Une faiblesse sévère des muscles cervicaux et masticateurs a entraîné une dysphagie et une insuffisance respiratoire. Le Patient 2, âgé de 60 ans, présentait une faiblesse symétrique des membres, une fatigabilité, des myalgies et un head drop syndrome. Les deux patients ont initialement reçu un diagnostic de polymyosite et un traitement par glucocorticoïdes intraveineux à haute dose.
Aggravation sous corticothérapie
Le traitement a exacerbé les symptômes, déclenchant une rhabdomyolyse et une insuffisance respiratoire. Chez le Patient 1, la créatine kinase (CK) plasmatique est passée de 528 UI/L à 23 500 UI/L, avec élévation de la myoglobine sérique et urinaire. Une gazométrie artérielle a révélé une insuffisance respiratoire de type II (hypercapnie et hypoxémie). Le Patient 2 a présenté une CK à 16 444,6 UI/L, une hyperkaliémie et une hypocalcémie nécessitant une hémodialyse urgente, ainsi qu’une oxygénothérapie.
Analyses biochimiques et métaboliques
La spectroscopie métabolique a mis en évidence des anomalies caractéristiques. Chez le Patient 1, le profil des acylcarnitines plasmatiques montrait des taux élevés d’acylcarnitines à chaîne moyenne (C8, C10, C12, C14). L’analyse des acides organiques urinaires révélait une augmentation du 3-hydroxybutyrate et du 4-hydroxyphenyl-lactate. Le Patient 2 présentait des anomalies similaires (C4, C6, C8, C10), confirmant le diagnostic de MADD.
Imagerie et histopathologie musculaires
L’IRM musculaire a objectivé des signaux anormaux : chez le Patient 1, des lésions filamenteuses du muscle grand fessier et ponctuées du sartorius, gracile et biceps fémoral ; chez le Patient 2, des signaux élevés dans les mêmes zones, avec atrophie des muscles semi-membraneux et semi-tendineux. L’histopathologie a montré des vacuoles lipidiques (coloration à l’huile rouge O) dans les fibres de type I chez le Patient 1, et des fibres nécrotiques chez le Patient 2.
Analyse génétique et Western Blot
La mutation ETFDH c.250G>A a été identifiée chez les deux patients : homozygote chez le Patient 1 et hétérozygote composite (c.250G>A et nouvelle variante c.959C/T) chez le Patient 2. La variante c.959C/T, prédite pathogène par SIFT et PolyPhen-2, était associée à une réduction marquée de l’expression protéique de l’ETFDH à l’immunoblot.
Traitement et suivi
Un traitement par riboflavine (150 mg/jour), L-carnitine (90 mg/jour) et coenzyme Q (60 mg/jour) a permis une amélioration clinique rapide. Le Patient 1 a été sevré de la ventilation mécanique en une semaine, avec récupération complète en trois semaines. Le Patient 2 a retrouvé une autonomie en un mois. Un traitement d’entretien par riboflavine (30 mg/jour) et coenzyme Q a été instauré.
Discussion
Ces cas illustrent la nécessité d’évoquer les troubles métaboliques devant une faiblesse musculaire, surtout aggravée par le jeûne, les infections ou les corticostéroïdes. La mutation ETFDH c.250G/A est une cause majeure de MADD tardif en Chine. Les complications observées soulignent les risques de la corticothérapie dans ces pathologies et l’importance d’un diagnostic précoce.
Conclusion
Les caractéristiques cliniques, biochimiques et génétiques de ces patients élargissent le spectre phénotypique du MADD tardif. La riboflavine reste un traitement efficace, mais la prudence vis-à-vis des glucocorticoïdes est essentielle. Une démarche diagnostique rigoureuse s’impose face à une faiblesse musculaire inexpliquée.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000288